免疫疗法和检查点抑制剂的序贯治疗可延长抗肿瘤活性

　　晚期黑色素瘤是最致命的癌症类型之一，远处转移患者的 5 年生存率仅为 27%。靶向治疗和免疫治疗的最新进展大大改善了患者的预后;然而，许多患者最终会产生耐药性和疾病复发。莫菲特癌症中心的研究人员正在研究如何组合和排序新疗法以提高生存率。在《癌症免疫学研究》上发表的一篇新文章中，莫菲特团队表明，在临床前模型中依次给予免疫治疗和靶向治疗可延长抗肿瘤反应，并可能成为患者的潜在治疗选择。

　　黑色素瘤中最常见的基因改变之一是 BRAF 基因的突变，它影响了大约 50% 的患者。这些改变导致下游信号通过 MEK 蛋白并刺激细胞生长、侵袭和存活。已经开发并批准了几种针对 BRAF 或 MEK 的疗法，对于 BRAF 突变患者的标准治疗现在是与 BRAF 和 MEK 抑制剂联合治疗。此外，大约 20% 的黑色素瘤在 NRAS 基因中存在激活突变，并且没有针对这组患者的有效靶向治疗。

　　免疫疗法通过激活免疫系统以靶向癌细胞，例如靶向蛋白质 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 的药物，极大地改善了患者的治疗效果。

　　鉴于 BRAF/MEK 抑制剂和免疫疗法均取得成功，研究人员已尝试将这两类抗癌疗法结合起来。然而，据莫菲特唐纳德的董事 Keiran Smalley 博士说。A. Adam 黑色素瘤和皮肤癌卓越中心，“由于严重的毒性，在临床上开发靶向治疗/免疫治疗组合的最初尝试没有成功。”由于这些毒性，Moffitt 研究团队想要确定使用顺序治疗方法而不是同时组合方法是否会导致 BRAF 和 NRAS 突变的黑色素瘤的持久抗肿瘤活性。

　　研究人员在临床前小鼠模型中分析了免疫疗法的顺序组合，然后是 BRAF/MEK 靶向疗法或另一种靶向疗法组合(色瑞替尼/曲美替尼)，反之亦然。他们发现免疫治疗后进行靶向治疗比单独使用任何一种治疗方法都更有效。虽然使用靶向治疗后进行免疫治疗比单独使用靶向治疗更好，但不如免疫治疗靶向治疗序列有效。

　　为了确定免疫疗法靶向疗法为何有效，他们进行了实验室实验。他们发现免疫治疗靶向治疗序列调节环境以促进免疫细胞功能，从而产生抗肿瘤活性，同时阻断允许肿瘤细胞逃避免疫检测的活性。研究人员还表明，免疫疗法靶向治疗序列丰富了黑色素瘤细胞中的蛋白质，这些蛋白质促进了免疫细胞检测并抑制了与耐药性相关的信号通路。

　　这些研究的结果表明，使用抗 PD-1 药物和靶向治疗的序贯治疗方法可能在临床上有益，目前正在进行的几项试验正在研究这一假设。Smalley 说：“我们的数据共同表明，对靶向治疗的持续抗肿瘤反应取决于强烈、持续的免疫反应，而免疫治疗的前期使用可以增强这一点。”

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