为肺癌治疗的不可成药、不可能的新靶点上药

　　实体瘤的生长通常是由关键原癌基因的突变驱动的。对于非小细胞肺癌 (NSCLC)，KRAS(Kirsten RAt 肉瘤病毒)基因的体细胞突变将其转化为致癌基因，使肿瘤对厄洛替尼 (Tarceva) 或吉非替尼 (Iressa) 等常见化学疗法产生耐药性。

　　以前，KRAS 被认为是“不可成药的”，因为这种微小蛋白质的表面没有与潜在小分子抑制剂相互作用的深口袋。由于许多 NSCLC 依赖于组成型激活的突变 KRAS，研究人员继续探索 KRAS 及其下游信号通路作为可能的靶点。这项研究终于开始取得成效。在更大的 KRAS 生态系统的背景下，集体接受免疫自我防御的 NSCLC 肺癌的补充方法现已完全进入人们的视野。

　　他们一起充实了肿瘤生物学的治疗缩影，可以复制和修改该缩影，作为治疗多种癌症类型的蓝图，每种类型都由其独特的致癌驱动因素维持。在Cell Reports Medicine的一篇文章中，研究人员概述了四种对抗 KRAS 依赖性 NSCLC 的方法：免疫检查点抑制剂、KRAS 新抗原靶向、直接 KRAS 抑制剂和 KRAS 信号抑制剂。

　　免疫检查点抑制剂 (ICI) 已经成为许多癌症的标准治疗方法。PD-L1(程序性细胞死亡配体 1)表达与 KRAS NSCLC 细胞系和患者肿瘤组织中的 KRAS 特异性改变有关。NSCLC 肿瘤经常过度表达 PD-L1;因此，抗 PD-1 疗法，如派姆单抗 (Keytruda)，无论是单独使用还是与常见 KRAS 变异抑制剂一起使用都可能有益。例如，Amgen 的 AMG510 抑制剂(特异性针对 G12C 变体)促进了促炎性肿瘤微环境，当与 ICI 一起给药时，该微环境会产生长期的 T 细胞肿瘤反应。

　　KRAS 突变，如 G12C，可以产生新的表位，这些表位可以被免疫系统识别为外来蛋白质。由于免疫系统从未接受过 KRAS 版本的训练，该版本仅在以后在癌细胞中发生突变，因此它们将被视为应该受到攻击的新抗原。问题在于，当检测到肿瘤时，免疫系统通常需要一点帮助。免疫疗法的目标是通过疫苗接种或通过过继性 T 细胞疗法引发对这些新抗原的直接 T 细胞反应，在这种疗法中细胞被外部教育、扩增和重新引入。Moderna Therapeutics 和默克公司已经有针对 KRAS G12C、G12D、G13D 和 G12V 的 mRNA 癌症疫苗进行试验。该疫苗被编码为一个单一的 RNA 分子新抗原串联体，它应该以最佳方式呈现在 HLA-A11:01 和/或 HLA-C*08 上：

　　我们在上面已经看到突变 KRAS 的直接抑制剂是如何有效的，尤其是当与 ICI 一起使用时。主要好处是细胞非突变的野生型 KRAS 不应受药物影响，从而减少副作用。另一种针对 KRAS 的策略利用了这样一个事实，即它通过特定氨基酸侧链的法呢基化定位于质膜以发挥作用。不幸的是，迄今为止，法呢基转移酶抑制剂在临床试验中的结果不佳。同样，旨在阻止 GTP-KRAS 相互作用的小分子抑制剂也失败了，主要是由于 GTP 对 KRAS 的高亲和力。或者，现在已经开发出泛 KRAS 抑制剂，如 BBP-454(BridgeBio Pharma)，可以与以前无法识别的结合口袋结合。另一种泛 KRAS 抑制剂 BI 1701963 会干扰 KRAS 与 SOS1 的结合，SOS1 是一种对激活 KRAS 至关重要的鸟嘌呤核苷酸交换因子。

　　已经通过合成致死筛选鉴定了几种基因，这些基因与非小细胞肺癌的 KRAS 信号传导机制有关。这些包括 TANK 结合激酶 1 (TBK1)、细胞周期蛋白依赖性激酶 4 (CDK4) 和 B 细胞淋巴瘤超大 (BCL-XL)。用曲美替尼(MEK1/2 抑制剂)或 navitoclax(BCL-XL/BCL-2 抑制剂)靶向它们的表达导致异种移植模型中显着的细胞凋亡和肿瘤消退。KRAS 信号还通过激活脂肪生成和 ERK2 激酶活性来诱导脂肪酸合成。在 KRAS 突变的肺腺癌细胞系中用蔚蓝素抑制脂肪酸合成酶显示细胞生长显着下降。

　　NSCLC 患者对化疗的完全反应取决于除 KRAS 之外的其他基因中是否存在变异。例如，那些携带 EGFR(表皮生长因子受体)突变的人对厄洛替尼的反应率为 60%。从某种意义上说，KRAS突变和EGFR突变似乎是相互排斥的。KRAS突变阳性而非EGFR突变的肺癌患者化疗反应较差。由于 KRAS 的完整突变情况现在正在迅速浮出水面，有效的治疗可能涉及直接 KRAS 靶向和通过下游效应子的合成致死性间接靶向的组合方法。当两个或多个基因表达缺陷的组合导致细胞死亡时，就会产生合成致死性，而只有这些基因中的一个缺陷不会导致细胞死亡。突变，

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多阿达格拉西布详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08