揭开一种罕见出血性疾病的神秘面纱——并寻求“现成”药物来治疗它

　　试想一下，您的生活充斥着自发性流鼻血、慢性胃出血、持续性贫血和一系列复杂的其他表现，其中一些表现可能危及生命。

　　这些症状表征了一种罕见的遗传病，称为遗传性出血性毛细血管扩张症或 HHT。这种疾病会破坏血管的正常形成，并以另一种严重的并发症为特征：出现称为动静脉畸形 (AVM) 的异常血管缠结。这些血管阻塞，如戈尔迪安结，会阻碍正常的血液流动并剥夺身体组织的氧气。

　　在纽约，范斯坦医学研究所的科学家们开始了一项雄心勃勃的研究，使他们能够检查驱动 HHT 的分子机制。他们还发现两种“现成的”药物可以完全阻止或逆转该疾病的一些最具破坏性的并发症。这些发现涉及专门培育的试验小鼠品系。

　　在一些试验动物组中预防了视网膜 AVM、视网膜出血和贫血;其他人的消化道出血明显减少。医学研究人员说，主要症状逆转或减轻的发现为人体临床试验奠定了基础。

　　“HHT 确实是一种遗传性疾病，”HHT 研究的首席科学家 Philippe Marambaud 博士告诉 Medical Xpress。他的研究所位于长岛的曼哈塞特，在处理复杂的医疗条件和研究解决这些问题的创新疗法方面赢得了国际声誉。

　　Marambaud 将 HHT 的主要特征定义为血管发育不良，即血管壁细胞的异常发育，能够损害血管功能。该疾病的另一个特征是出血性病变，常见于多种器官和组织，例如肝脏、肺和粘膜。

　　“这种疾病的主要表现是鼻衄——流鼻血——内出血和贫血。这是一种常染色体显性遗传病，这意味着从母亲或父亲那里遗传了一个突变基因就足以引起这种疾病。

　　据估计，全世界有 140 万人受到 HHT 的影响，大约 85% 被诊断患有这种疾病的患者“携带两种基因之一的突变：ALK1 或内皮糖蛋白。突变是诱发因素，而不是易感因素，”Marambaud 说。

　　他与同事进行了 HHT 调查，博士。范斯坦研究所的两位研究人员圣地亚哥·鲁伊斯 (Santiago Ruiz) 和法比安·坎帕涅 (Fabien Campagne)。

　　在最新发表在《临床调查杂志》上的一篇科学论文中，Marambaud 和他的团队报告说，两种已被美国食品和药物管理局批准的知名药物逆转或减少了与疾病相关的病理。科学家们发现，这些药物作用于关键的信号通路，以抑制疾病的并发症。

　　“我们发现两种 FDA 批准的药物的组合纠正了 HHT 小鼠模型中的分子缺陷和相关的 AVM，”Marambaud 说。“之前的工作提出，mTOR 和 VEGFR2 在 HHT 模型和 HHT 患者中异常过度激活。我们证实了这些观察结果，并发现联合两种靶向 mTOR 和 VEGFR2 的药物治疗显着阻断了 HHT 的血管病理老鼠。

　　“这两种药物是西罗莫司，一种 mTOR 抑制剂和尼达尼布，一种 VEGFR2 抑制剂。我们的数据表明，西罗莫司加尼达尼布的再利用可能为 HHT 患者提供治疗益处，”Marambaud 说。

　　西罗莫司是范斯坦研究所研究的药物之一，是一种老派药物，最初于 1972 年作为抗生素开发。它也被称为雷帕霉素，属于称为大环内酯类的药物。科学家们早就意识到西罗莫司对血管细胞的影响。

　　支撑开放阻塞动脉的冠状动脉支架涂有西罗莫司。从网状装置中释放药物会抑制平滑肌细胞的增殖，这可能会导致血管再次堵塞。涂层植入物被称为药物洗脱支架。

　　西罗莫司还具有强大的免疫抑制能力，用于器官移植以防止排斥反应。它通过抑制 T 细胞和 B 细胞活化来实现。阻断免疫系统的这两种主要战斗力是因为西罗莫司通过 mTOR 抑制降低了它们对白细胞介素 2 的敏感性。Marambaud 和他的同事发现，这种信号通路——mTOR——在 HHT 中也很重要。

　　尼达尼布是一种受体激酶抑制剂，是 Marambaud 和他的团队正在研究的另一种药物。它通常用于治疗特发性肺纤维化，这是一种以肺组织变硬和瘢痕形成、呼吸能力受损为特征的疾病。

　　至少在动物模型中，西罗莫司和尼达尼布之间的协同作用表明可能在人类 HHT 中发挥作用。

　　目前，医生有控制 HHT 无数症状的治疗方法，但这些干预措施并不能治愈。在美国，强烈建议患者到“卓越中心”寻求治疗，那里的医生专门治疗罕见的遗传性疾病。

　　与此同时，马兰博对称这种药物组合为一种潜在的治疗方法犹豫不决。“治愈是一个雄心勃勃的主张，”马兰博说。“必须启动临床试验以确定人类的治疗潜力。我想说这是一种非常有前途的基于机制和疾病修饰的方法来治疗 HHT 中的 AVM。”

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