AML 研究报告联合靶向治疗的高反应率

　　德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员表示，一项针对复发性或难治性急性髓系白血病 (AML) 的抑制性药物治疗的多国开放标签 Ib 期研究的初步结果表明，高达 50% 的患者有完全反应。

　　患者，60岁以上的老年人，接受治疗，在与考比替尼或idasanutlin组合维奈托克。临床试验跟踪接受过先前血液疾病治疗且不符合细胞毒性治疗条件的患者。

　　在亚特兰大举行的美国血液学会 (ASH) 年会和博览会上公布了正在进行的剂量递增研究的初步结果，该研究表明联合疗法可以安全给药，副作用最小.该试验由医学博士 Marina Konopleva 领导。和 Michael Andreeff, MD, Ph.D.，既是白血病教授，又是白血病副教授 Naval Daver, MD。

　　“这是第一项在 AML 患者中评估新的口服复方维奈托克的临床研究，”Konopleva 说。“这很重要，因为复发和/或难治性 AML患者的有效治疗选择有限。”

　　维奈托克抑制 B 细胞淋巴瘤蛋白 (BCL-2)，使癌细胞对治疗产生抗性，之前已被 FDA 批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。Idasanutlin 是一种研究药物，靶向一种称为 MDM2 的蛋白质，该蛋白质会影响肿瘤抑制基因 p53，而 cobimetinib 靶向癌细胞内称为 MEK 的蛋白质，并已获得 FDA 批准用于治疗具有 BRAF 突变的晚期黑色素瘤。

　　Andreeff 和 Konopleva 还领导了导致临床试验的临床前研究。该研究的结果发表在《癌细胞》在线问题上。临床前研究证明了前所未有的体内活性，以及​​解释抑制剂药物如何影响 MDM2 的新分子机制，MDM2 与 p53 和 BCL2 的调节有关 - 两者都与细胞死亡有关。

　　临床前数据还表明，维奈托克加 cobimetinib 或 idasanutlin 可能具有协同作用。MEK 和 MDM2 抑制已显示下调 BCL-2 家族中的一种蛋白质 MCL-1，克服了 AML 中 BCL-2 抑制的主要耐药机制。

　　“我们证明 p53 激活通过促进 MCl-1 降解和通过改变细胞反应克服细胞死亡反应来克服对 BCL-2 抑制的抵抗，”Andreeff 说。“这些发现为目前针对 AML 的联合临床试验的发展奠定了基础，将我小组中长达 15 年的不同研究结合在一起。”

　　根据 Daver 的说法，临床试验中正在使用剂量递增来确定复发性 AML 老年患者的每种药物组合的最大耐受剂量，这是一个未满足的需求领域。

　　“与临床前数据一致，维奈托克和 idasanutlin 的组合在复发性 AML 中的反应率最高，可达 50%，”他说。“然而，这些结果需要在更大的患者群体中进行确认。”

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