克利夫兰临床研究人员确定治疗侵袭性前列腺癌的新药物靶点

　　根据发表在《科学转化医学》上的新发现，克利夫兰诊所的研究人员已经确定了一个有希望的药物靶点，用于治疗和预防侵袭性、耐药性前列腺癌。

　　由克利夫兰诊所勒纳研究所的医学博士 Nima Sharifi 领导的团队证明，抑制H6PD蛋白可显着减小肿瘤大小并提高耐药性前列腺癌小鼠模型的存活率。在活检的患者肿瘤中 H6PD 水平也升高，表明该蛋白质可能是患者治疗的目标。

　　“迫切需要针对耐药性前列腺癌的新治疗方法，”克利夫兰诊所泌尿生殖系统恶性肿瘤研究中心主任 Sharifi 博士说。“这些发现提出了一种全新的策略来治疗患有这种侵袭性前列腺癌的男性。”

　　恩杂鲁胺是目前治疗转移性前列腺癌的标准激素疗法，通过阻断雄激素受体起作用，雄激素受体是帮助驱动癌细胞的蛋白质。虽然最初有效，但大多数患者最终会对治疗产生耐药性。当雄激素受体被阻断并且癌细胞适应从称为糖皮质激素受体的类似受体获取“燃料”时，就会发生这种抵抗。

　　这些糖皮质激素受体与应激激素皮质醇结合并相互作用。在 eLife 上发表的一项早期研究中，Sharifi 博士和他的团队将恩杂鲁胺耐药与肿瘤皮质醇水平升高联系起来。他们发现肿瘤通常表达一种叫做 11β-HSD2 的蛋白质，它可以使皮质醇失活。然而，当这种蛋白质在某些肿瘤中的表达受到抑制时，皮质醇和糖皮质激素受体就会受到刺激并可供癌细胞使用。

　　“总的来说，我们的研究结果表明，通过药理学抑制 H6PD 蛋白可以逆转前列腺癌细胞的耐药性，”Sharifi 博士说。“通过阻断这种蛋白质，我们能够阻止癌细胞利用它们的备用燃料供应——皮质醇及其受体。当我们阻断这条通路时，肿瘤开始再次对标准治疗产生反应。”

　　在这项新研究中，研究人员证明，除了 11β-HSD2 的表达降低外，耐药肿瘤的 H6PD 水平也升高。

　　“11β-HSD2 水平较低，通常用于切断耐药癌细胞的燃料供应，细胞可以不受限制地继续生长和扩散，”Sharifi 博士说。“然而，通过抑制 H6PD 蛋白，我们能够恢复抗皮质醇作用。这一发现是更好地了解皮质醇代谢中断如何促进癌细胞生长和扩散的关键。”

　　Sharifi 博士的临床合作者、克利夫兰诊所泌尿外科和肾脏研究所主席、该研究的合著者 Eric Klein 医学博士说：“我们发现动物模型和患者组织中 H6PD 水平升高，特别是在用恩杂鲁胺治疗肿瘤后. 这些发现为治疗侵袭性前列腺癌男性的新型精准医学方法带来了希望。”

　　研究人员用 rucaparib 靶向 H6PD，这是一种已获得美国食品和药物管理局批准的药物。Sharifi 博士与克利夫兰诊所治疗发现中心的科学家合作，确定了 rucaparib 的哪些部分在化学上是抑制蛋白质所必需的。

　　研究人员将恩杂鲁胺用于表达 H6PD的侵袭性前列腺癌小鼠模型和那些蛋白质被 rucaparib 阻断的小鼠模型。在恩杂鲁胺治疗后，H6PD 被阻断的模型具有显着更小的肿瘤和更长的无进展生存期。

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