CTC 突变可预测某些去势抵抗性前列腺癌患者的预后

　　根据发表在美国癌症协会杂志《分子癌症研究》上的结果，循环肿瘤细胞 (CTC) 的各种基因改变与转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者的临床结果和对激素治疗的抵抗有关研究。

　　虽然只有少数 mCRPC 男性对雄激素受体 (AR) 抑制剂恩杂鲁胺 (Xtandi) 或醋酸阿比特龙(Yonsa 或 Zytiga)有原发性耐药，但大多数男性会在几年内出现获得性耐药，资深作者 Andrew Armstrong 医学博士解释说， MSc，杜克大学杜克癌症研究所前列腺和泌尿系统癌症中心的医学肿瘤学家。

　　在之前发表的PROPHECY研究中，Armstrong 及其同事发现，在 mCRPC 患者的 CTC 中存在 AR-V7 剪接变体与使用恩杂鲁胺或阿比特龙治疗后的反应较少、无进展生存期和总生存期较短有关。阿姆斯特朗指出，基于这些结果，美国国家综合癌症网络将建议的 AR-V7 检测纳入了针对在一种激素治疗后出现进展的 mCRPC 患者的临床实践指南。

　　“虽然这些发现令人鼓舞，但根据疾病背景，只有大约 5% 至 40% 的 mCRPC 患者的 CTC 对 AR-V7 呈阳性，这表明其他基因改变可能在耐药性中发挥作用，”他补充道。

　　最新研究是对 PROPHECY 研究的回顾性二次分析。在这项新的分析中，Armstrong 及其同事确定了 mCRPC 患者 AR-V7 阴性 CTC 的基因组改变，并检查了这些改变与临床结果之间的关联。

　　Armstrong 及其同事在 PROPHECY 研究中从 48 名接受 AR 抑制剂治疗的 mCRPC 男性患者随时间收集的 73 份液体活检样本中分析了个体患者合并的 CTC DNA 与种系 DNA 的全基因组拷贝数改变——表明遗传物质的获得或损失.他们还通过对恩杂鲁胺或阿比特龙进展前后采集的 22 个样本进行个体患者合并 CTC 与匹配的生殖系全外显子组测序，寻找与随时间推移的获得性耐药相关的新基因组改变。

　　除了证实先前的工作表明 AR 抑制的不良结果与 CTC 中的 PTEN 损失、MYCN 获得、AR 获得和 TP53 突变相关，研究人员还确定了几种与 AR 抑制剂反应相关的新变化。ATM、NCOR2 和 HSD17B4 的增加与对 AR 抑制剂的敏感性相关，而 BRCA2、APC、KDM5D、CYP11B1 和 SPARC 的增加以及 CHD1、PHLPP1、ERG、ZFHX3 和 NCOR2 的丢失与对 AR 的原发性耐药相关抑制剂。

　　“我们惊讶地观察到 BRCA2 的增加与对 AR 抑制剂有抗性的 mCRPC 的较差结果相关，因为以前没有描述过。通常，BRCA2 的缺失与较差的结果相关，”阿姆斯特朗说。“我们的发现可能解释了对 DNA 损伤剂和 AR 疗法的一些抗性，这些抗性尚未得到很好的理解，需要进一步的机制研究。”Armstrong 补充说，本研究还首次证实 CTC 中 CHD1 的缺失与 mCRPC 患者在临床环境中的较差结果相关。CHD1 的缺失或突变先前已被证明可促进前列腺癌的谱系可塑性。

　　受益于 AR 抑制剂(定义为至少 6 个月的无进展生存期)的患者更有可能患有 CTC，其涉及 DNA 修复、类固醇代谢、谱系可塑性以及 PI3K 和 WNT 信号传导的基因发生改变。此外，在受益于 AR 抑制的患者中也观察到与 CHD1 缺失和 KDM5D 增加相关的染色质和表观遗传增益。相比之下，使用 AR 抑制剂进展的患者表现出 CTC 的克隆进化，具有 ATM、FOXA1、UGT2B17、KDM6A、CYP11B1 和 MYC 基因的增加，以及 NCOR1、ZFHX3 和 ERG 的获得性丢失。

　　“我们的研究强调，随着时间的推移，分析 CTC 基因组学具有识别和跟踪 AR 抑制剂的抗病性或疗效的潜力，”阿姆斯特朗说。“我们发现的新变化需要进一步研究验证，但可能代表新药物靶点的优先候选者。”

　　这项研究的局限性包括样本量小，这限制了研究人员在个体改变和临床结果之间进行统计检验的能力。由于治疗和进展时 CTC 发生变化，疾病负担和基因组检测在不同时间点的敏感性差异可能会导致基因组研究结果存在偏差。最后，确定的一些改变可能代表与疾病负担或基因组不稳定性相关的低水平乘客变化，而不是癌症驱动因素。阿姆斯特朗指出，已确定的基因组改变需要通过机制研究来确定其与治疗的生物学和临床相关性。
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