新辅助卡博替尼/纳武单抗可提高 HCC 的切除率

　　根据一项单臂 1b 期研究的结果，卡博替尼 (Cabometyx) 和纳武单抗 (Opdivo) 的组合作为新辅助治疗方案在肝细胞癌 (HCC) 患者中实现了令人鼓舞的切缘阴性切除和主要病理反应率。 NCT03299946) 发表在Nature Cancer 上。

　　具体而言，研究结果表明，在入选的 15 名患者中，有 12 名 (80%) 成功进行了切缘阴性切除术;主要病理反应率为 42% (n = 5/12)。

　　“参加这项研究的患者通常被认为是目前传统意义上无法治愈的，所以我们看到这些反应的事实真的很令人兴奋，因为这表明这种策略可以用于非常具有挑战性的无法治愈的疾病，”说主要研究作者 Won Jin Ho，医学博士，约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学助理教授。

　　虽然根治性肝切除术是 HCC 患者的最佳选择，但大多数患者不符合手术条件，接受切除术的患者通常会出现疾病复发。作者在出版物中指出，以前，新辅助治疗一直是一个具有挑战性的环境，缺乏有效的药物。

　　如 1/2 期 CheckMate-040 试验 (NCT01658878) 中所示，nivolumab 加 ipilimumab (Yervoy) 和 cabozantinib (n = 35) 以及 nivolumab 加 cabozantinib (n = 36) 的先前数据也证明了疗效的临床迹象在晚期 HCC 患者中，为早期使用 PD-1/VEGF 抑制剂组合提供了基本原理。3数据显示，使用 nivolumab/cabozantinib，研究者评估的客观缓解率为 17%;疾病控制率为81%。中位无进展生存期和总生存期分别为 5.5 个月和未达到。

　　在单臂 1b 期研究中，研究人员在 15 名 HCC 患者(包括传统切除标准之外的患者)中测试了新辅助卡博替尼加纳武单抗的可行性。所有患者均于 2018 年 4 月至 2019 年 9 月从约翰霍普金斯医学部 Kimmel 癌症中心的肝胆癌多学科诊所招募。由于存在高危肿瘤特征，不建议对所有 15 例患者进行切除术。6 名患者 (40%) 患有多结节病，4 名 (27%) 患有门静脉侵犯，9 名 (60%) 患有浸润性疾病，6 名患者 (40%) 的肿瘤直径大于 10 cm。所有患者均不符合肝移植条件，大多数患者接受了局部姑息治疗或乐伐替尼(Lenvima)或索拉非尼(Nexavar)。

　　在开始纳武单抗治疗前，卡博替尼单独给药 2 周;总治疗时间为 8 周。在计划的手术评估日期的 60 天内，没有患者发生与治疗相关的不良事件 (AE)，使其无法进行手术(95% CI，0.0-0.19)。一名患者在研究治疗期间因胆汁脓毒症死亡，这与联合用药无关。

　　93.3% (n = 14) 的患者发生了所有级别的 TRAE，其中最常见的是恶心、呕吐和疲劳。两名患者经历了 3 级或更高级别的 TRAE，其中包括重症肌无力和自身免疫性肝炎，并且都与纳武单抗有关。这些通过免疫抑制改善到 1 级或更低。

　　与卡博替尼短暂剂量中断相关的 TRAE 发生在 6 名患者 (40%) 中，其中 2 名 (13%) 需要减少剂量。1/2 级胃肠道相关毒性是卡博替尼剂量中断/减少的最常见原因。由于 3/4 级免疫相关 TRAE，2 名患者 (13%) 维持纳武单抗给药。

　　任何患者在手术后的围手术期新辅助治疗均未导致任何可辨别的不良事件;无围手术期死亡发生。一名患者接受了扩大的左肝切除术和门静脉血栓切除术，出现肝酶升高、腹水、低血压和乳酸血症，导致术后住院时间延长。患者确实经历了解决。

　　其他研究结果表明，接受切除术的 5 名患者肿瘤明显缩小，230 多天都没有疾病。在没有显着肿瘤反应的 4 名患者中，他们在 56 至 155 天之间经历了疾病进展。

　　7 名患者在研究基线时甲胎蛋白 (AFP) 升高，所有患者在治疗过程中都经历了至少 30% 的 AFP 下降。

　　此外，联合治疗后的深入生物样本分析展示了效应 T 细胞的富集;还观察到三级淋巴结构、CD138+ 浆细胞和 B 细胞在应答者和无应答者中的独特空间排列。作者总结说，这些数据证明了 B 细胞对 HCC 抗肿瘤免疫的贡献。

　　“我们有一种预感，有些患者目前无法治愈，我们可以接受手术，但效果会很好，果然，有一群参加这项研究的患者今天还活着，没有肿瘤，他们不会有肿瘤。之前接受过手术，”资深研究作者、约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学助理教授 Mark Yarchoan 医学博士说。“我们想使用一种反映护理标准的组合，这种组合反映了我们对领域正在将两种药物一起使用，以尽量提高治疗效果。”

　　2021 年 1 月，卡博替尼和纳武单抗获得 FDA 批准用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗。

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