PARP 抑制剂可能对某些缺乏 BRCA 突变的 TNBC 有效

　　研究性 PARP 抑制剂他唑来膦 导致具有 BRCA 突变的三阴性乳腺癌 (TNBC) 和那些没有 BRCA 突变但在 DNA 损伤修复途径中有其他改变的患者来源的异种移植物 (PDX) 退化。

　　该研究发表在美国癌症研究协会的期刊《临床癌症研究》上，由医学博士 Funda Meric-Bernstam、研究性癌症治疗学系主任、个性化癌症治疗研究所的医学主任和 Nellie B. Connally 是休斯顿德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心乳腺癌研究的主席。

　　“对新辅助 [术前] 化疗没有反应的三阴性乳腺癌患者长期生存的机会降低，因此非常需要新的治疗方案，”Meric-Bernstam 说。“开发具有良好特征的动物模型使我们有机会测试新药物并更好地了解如何最好地治疗这些患者。”她解释说，由于 PDX 是直接源自患者肿瘤并在小鼠体内生长的肿瘤模型，因此它们可能比传统模型更好地反映人类肿瘤的复杂性。“最终，我们希望通过了解如何最好地将治疗与患者相匹配来更好地提供个性化的癌症治疗，”她说。

　　研究人员利用 25 名患者的肿瘤开发了 26 种 PDX，其中 24 名是 TNBC;22 个 PDX 来源于新辅助化疗后的残留肿瘤。他们的研究表明，PDX 模型在对不同标准护理化疗以及正在开发的靶向治疗的反应方面存在显着差异。

　　“我们生成的 PDX 模型的基因组特征差异很大，这可能有助于深入了解为什么真正个性化癌症治疗具有挑战性，”Meric-Bernstam 指出。

　　根据对肿瘤外显子组测序获得的数据，研究人员测试了几种研究药物：针对 7 种 PDX 的泛 PI3K 抑制剂 buparlisib、针对 8 种 PDX 的 mTOR 抑制剂 TAK228、针对 8 种 PDX 的 MEK1/2 抑制剂曲美替尼和 PARP1/2针对 13 个 PDX 的抑制剂 talazoparib。他们发现 buparlisib、trametinib 和 TAK228 具有生长抑制作用，但它们并没有导致它们所测试的任何 PDX 退化。

　　“在靶向治疗中，PARP 抑制剂的疗效最为显着，”Meric-Bernstam 指出。在用 talazoparib 治疗的 PDX 中，有 5 种病情消退，1 种疾病稳定至少 28 天。这五个 PDX 中有四个没有种系 BRCA1/2 突变，但在其他 DNA 修复途径中发生了改变，包括 ATM 缺失和 BRCA2 中的其他改变。

　　该团队正在开发 TNBC 的新 PDX 模型，以更好地确定哪些模型对 PARP 抑制剂敏感，并更全面地了解 PARP 抑制剂敏感性的决定因素。他们还在进行一项由研究人员发起的临床试验，以测试 talazoparib 是否对除种系 BRCA 突变以外的 DNA 损伤修复改变的其他肿瘤类型有效。

　　迄今为止，美国食品和药物管理局已批准了三种 PARP 抑制剂，olaparib(Lynparza)和 rucaparib(Rubraca)用于治疗某些患有 BRCA 基因突变的卵巢癌女性，而尼拉帕尼(Zejula)则用于治疗 BRCA 突变阳性和 BRCA突变阴性的卵巢癌。

　　“我们的研究表明，PARP 抑制剂可能对选定的生殖系 BRCA 突变以外的患者有效，可能是那些 DNA 损伤修复基因发生其他改变的患者，”Meric-Bernstam 说。

　　局限性：Meric-Bernstam 说，这项研究的局限性在于，研究人员使用的 PDX 模型数量有限，而且研究结果需要在更大的 PDX 小组中进行验证。

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