发现PARP抑制剂的新作用机制

　　对称为 PARP 抑制剂的药物如何发挥抗癌作用的新认识，已经显示出治疗与 BRCA 突变相关的家族性乳腺癌和卵巢癌的前景，从而确定了患者人群可能受益的方式PARP抑制剂可以扩大。

　　位于马里兰州贝塞斯达的国家癌症研究所癌症研究中心分子药理学实验室主任 Yves Pommier 医学博士和同事在美国癌症研究协会期刊癌症研究中报告了这些数据。癌症研究。

　　“近年来，被归类为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的药物已被证明是有前途的抗癌剂，用于治疗BRCA1 或 BRCA2 缺陷的乳腺癌和卵巢癌，”Pommier 说。“在我们的研究之前，PARP 抑制剂被认为主要通过阻断 PARP 蛋白家族成员的 DNA 修复功能起作用，最终导致癌细胞死亡。”

　　在他们最初的研究中，Pommier 和他的同事发现，PARP 抑制剂奥拉帕尼对培养细胞的毒性比 PARP1 的基因消除更具毒性。

　　根据 Pommier 的说法，这些结果表明奥拉帕利必须具有额外的作用模式，他们详细的细胞分析确定了一个关键的模式：奥拉帕利在DNA 损伤位点捕获 PARP 蛋白，特别是 PARP1 和 PARP2，以及捕获的 PARP 蛋白-DNA复合物对细胞有剧毒。

　　当将奥拉帕尼的捕获能力与临床开发中的其他两种 PARP 抑制剂的捕获能力进行比较时，发现三种药物的捕获能力显着不同：尼拉帕尼比奥拉帕尼更有效，而奥拉帕尼又比维利帕利更有效。相比之下，奥拉帕利是最有效的 DNA 修复功能抑制剂，其次是 veliparib，然后是尼拉帕尼。

　　“这项研究的关键是证明 PARP 抑制剂在捕获 PARP 蛋白的能力方面并不等效，”Pommier 说。“我们的研究结果表明，除了抑制DNA 修复的能力外，还应根据其捕获 PARP 的能力对 PARP 抑制剂进行分类。这很重要，因为它可以解释使用不同 PARP 抑制剂的临床试验结果的差异。”

　　在进一步的实验中，研究人员在复制后修复和范可尼贫血通路中发现了几个基因突变，如 BRCA1 和 BRCA2 突变，使培养细胞对被捕获的 PARP 蛋白-DNA 复合物的毒性作用敏感。

　　“这些数据表明，缺乏这些 PARP 抑制剂敏感基因的癌症患者可能会受益于 PARP 抑制剂的治疗，”Pommier 说。“然而，很明显，这个假设在广泛应用于临床之前需要严格的测试。”

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