流行的乳腺癌药物并不像我们想象的那样发挥作用

　　根据科罗拉多大学博尔德分校的新研究，一些最常用的治疗遗传性乳腺癌和卵巢癌的药物可能无法像我们想象的那样发挥作用。作者说，这篇论文发表在《自然通讯》杂志上，揭示了它们的工作原理，并可能为更好的新一代新药物打开大门。

　　“尽管这些药物每年销售数十亿美元并治疗成千上万的患者取得了成功，但关于它们的效力和功效仍有许多未知数，如果更好地理解可能会导致改进，”资深作者、教授卡罗琳·卢格说。在生物化学系。“我们的论文提供了更全面的图景。”

　　该研究围绕一类称为 PARP 抑制剂的药物展开，这些药物广泛用于治疗由 BRCA 或 BReast CAncer 基因突变引发的癌症。

　　当功能正常时，BRCA 基因在修复细胞内受损的 DNA 方面起着关键作用。当基因发生突变或缺失时，癌症风险就会增加。

　　在每年被诊断出患有乳腺癌的 25 万女性中，约有十分之一具有 BRCA 突变。而 BRCA 引发的癌症往往来得更早，更具侵略性，并且抵抗治疗。

　　输入 PARP 抑制剂。

　　这些药物于 2014 年首次在临床上亮相，针对普遍存在的称为 PARP(聚 ADP 核糖)的蛋白质家族，该家族于 1960 年代被发现，也有助于修复断裂的 DNA。

　　“PARP 是第一反应者，”第一作者 Johannes Rudolph 解释说，他是生物化学系的高级研究员，他与研究生 Genevieve Roberts 合作进行了这项研究。“DNA 损伤发生，PARP 进入并找到它，然后它向其他蛋白质发出信号以帮助修复。”

　　因为 PARP 和 BRCA 也有助于修复癌细胞内的 DNA 损伤，在没有正常 BRCA 修复人员的人中禁用 PARP 第一反应者会给癌细胞带来鲁道夫所说的致命“双重打击”。

　　考虑到这一点，制药公司竞相开发更多的 PARP 抑制剂，目前至少有四种在使用，其他正在探索治疗不同形式的癌症。

　　但事实证明，PARP 并不是单独行动。

　　科学家最近发现，另一种称为 HPF1(组蛋白 PARylation Factor 1)的蛋白质与 PARP 蛋白质的连接位置恰好是所有动作发生的位置，并与其作为第一响应者密切合作。

       早在 HPF1 被发现之前，现有的药物就已经开发出来了。

　　所以鲁道夫和卢格开始怀疑：这种新发现的共蛋白会影响那些抗癌药物的效果吗?如果是这样，专门针对它设计的药物是否也能更好地发挥作用?

　　他们的发现表明是的。

　　“似乎现有的药物被设计成只抑制三分之二的蛋白质，因为我们不知道另外三分之一存在，”鲁道夫说。

　　在这篇新论文中，鲁道夫开发了一种新方法来研究现有药物与细胞内 PARP 的结合程度——一种衡量效力和功效的方法——在 HPF1 存在和不存在的情况下。在某些情况下，这些药物是否同样有效它在那里与否。但在其他方面，它产生了很大的不同。

　　例如，与不存在 HPF1 时相比，当 HPF1 存在时，药物奥拉帕利与 PARP 的结合更紧密，时间也更长。

　　简而言之，这种药物可能纯粹是巧合地影响两种蛋白质的组合，使其发挥更好的作用。同时，对于其他药物，可能还有改进的余地。

　　“这表明未来的 PARP 抑制剂应该旨在利用这种相互作用以变得更有效，”鲁道夫说。

　　Luger 指出，目前市场上的许多药物可能存在这种改进空间，因为候选药物通常在试管中单独进行测试以查看它们是否有效，但一旦进入细胞，它们就会与复杂的蛋白质和酶网络相互作用不完全理解。

　　“药物开发往往进展迅速，从体外模型到动物模型再到临床试验，而没有完全了解作用机制，”她说。“这是一个很好的方法，因为它可以让你快速到达那里，但如果你真的想改进这些药物，你需要了解它们真正起作用的原因和方式。这就是我们试图用这篇论文做的事情。”

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