铂基化疗可能会提高一些转移性胰腺癌患者的生存率

　　根据发表在美国期刊《临床癌症研究》上的一项研究结果，与没有这些突变的患者相比，具有 DNA 修复基因种系或体细胞突变的转移性胰腺癌患者在接受铂类化疗后具有更好的临床结果。癌症研究协会。

　　转移性胰腺癌与具有挑战性的预后相关，相对五年生存率为 2.9%。目前转移性胰腺癌的护理标准包括铂类化疗。“不幸的是，没有经过验证的生物标志物来预测哪些患者可能会从标准治疗中受益，”纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSKCC) 的医学肿瘤学家、该研究的资深作者 Eileen O'Reilly 医学博士说。

　　生物标志物是生物学特征，例如 DNA 突变，可用于预测预后或对治疗的反应。DNA 突变可能存在于基因的一个或两个拷贝中。此外，突变可能是种系突变，它是遗传的，存在于身体的每个细胞中，或者它们可能是体细胞的，在受孕后出现，并非在每个细胞中都发现。

　　据 O'Reilly 称，大约 5% 至 9% 的胰腺癌患者在 BRCA1、BRCA2 和/或 PALB2 基因中存在种系或体细胞突变。由这些基因编码的蛋白质参与一种称为同源重组 (HR) 的 DNA 修复形式。最近的临床试验结果表明，BRCA1、BRCA2 和/或 PALB2 种系突变的患者对铂类化疗或 PARP 抑制剂奥拉帕尼 (Lynparza) 有临床反应。

　　“这些研究表明，BRCA1、BRCA2 或 PALB2 中的种系突变是预测治疗反应的有价值的生物标志物，”该研究的主要作者、MSKCC 的医学肿瘤学家 Wungki Park 医学博士说。“这让我们质疑这种益处是否仅限于种系突变，或者这些基因的体细胞突变或其他 HR 基因的突变是否也与对铂类化疗的反应有关。”

　　在这项研究中，Park、O'Reilly 及其同事分析了 HR 基因突变与临床结果之间的关联。该研究包括 262 名转移性胰腺癌患者，他们使用 MSK-IMPACT 测序测试进行了种系和体细胞测序。研究人员分析了 MSK-IMPACT 基因集的体细胞和种系面板中包含的 17 个 HR 基因。对测序数据的分析使研究人员能够确定核心 HR 基因(BRCA1、BRCA2 或 PALB2)或非核心 HR 基因(例如 ATM、CHEK2、BAP1、RAD51、FANCA 和其他 9 个基因)中的突变是种系还是体细胞突变，以及每个基因的一个或两个副本。

　　在 262 名患者中，50 名患者有 HR 基因突变;40 名患者有种系突变，10 名患者有体细胞突变。31 名患者的核心基因发生突变，而 19 名患者的非核心基因发生突变。29 名患者在一个基因的两个拷贝中都发生了突变，21 名患者仅在一个基因拷贝中发生了突变。

　　整个 262 名患者队列的中位总生存期为 15.5 个月。生殖系突变患者和体细胞突变患者的总生存期相似。因此，在随后的分析中合并了这些亚组。

　　作者发现，对于接受一线铂类化疗治疗的 35 名患者，HR 基因突变患者的总生存期高于这些基因无突变患者(25.1 个月 vs. 15.3 个月)，表明突变在 HR 基因中可能与提高的总生存期有关。此外，在接受基于铂类化疗的一线治疗后，具有 HR 突变的患者的疾病进展风险比没有这些突变的患者低 44%。无论突变是在核心还是非核心 HR 基因中，都观察到较低的疾病进展风险。

　　在 HR 基因突变的患者中，接受铂类化疗的患者的无进展生存期 (PFS) 高于接受非铂类治疗的患者(12.6 个月 vs. 4.4 个月)。对于两个基因拷贝均发生突变的患者，接受铂类化疗的患者的 PFS 高于接受其他治疗的患者(13.3 个月 vs. 3.8 个月)。在只有一个基因拷贝突变的患者中没有观察到这种关联，这表明基于铂的化疗可能为两个 HR 基因拷贝突变的患者提供更大的临床益处。

　　“我们的数据支持使用铂类化疗作为各种 HR 基因缺陷患者的一线治疗，”O'Reilly 说。“结果强调了对新诊断患者进行基因检测以帮助完善治疗决策的重要性。”

　　“由核心 HR 基因的致病突变和核心或非核心 HR基因的两个拷贝的丢失定义的 HR 缺陷赋予最大的铂敏感性，”Park 说。“具有这些缺陷的患者代表了针对 DNA 修复途径的治疗的最佳亚组，例如基于铂的化疗。”他指出，这些缺陷也可以预测对 DNA 修复途径中其他靶向发育疗法、其他 PARP 抑制剂和免疫疗法的反应，尽管需要对这些进行进一步研究。

　　“确定与治疗反应相关的因素也可以帮助我们理解为什么有些患者的肿瘤对治疗没有反应，为什么有些反应最终会产生耐药性，”Park 补充道。

　　该研究的限制是，在对患者的一个高度选择的组执行的分析，并且因此可能并不代表所有患者胰腺癌。“虽然数据非常引人注目，但我们需要在更广泛和更大的数据集中前瞻性地验证结果，”O'Reilly 指出。

　　其他挑战包括样品纯度低、组织可用性有限和其他技术限制。

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