突变 KRAS 基因的靶向抑制剂在肺、肠和其他实体瘤中显示出前景

　　研究人员今天在第 32 届 EORTC 上报告说，一种针对 KRAS 基因突变形式的新型药物——人类癌症中最常改变的致癌基因，长期以来被认为是“无法成药”——在临床试验中使大多数患者的肿瘤缩小，副作用可控-NCI-AACR 分子靶标和治疗研讨会，在线举行。

　　KRYSTAL-1 (NCT03785249) I/II 期试验在非小细胞肺癌 (NSCLC)、结直肠癌和其他实体瘤(如胰腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌)患者中测试了阿达格拉西布 (MRTX849) 药物。在今天的研讨会上，丹娜法伯癌症研究所 Lowe 胸部肿瘤学中心主任 Pasi A. Jänne 医学博士报告说，在参与试验的 51 名 NSCLC 患者中，45% 有客观反应，这意味着他们的肿瘤缩小了 30% 或更多，并且没有生长或扩散到身体的其他部位。疾病控制率为96%，即49例患者部分或完全缓解或病情稳定。

　　在 I/Ib 期队列中随访较长时间(中位时间为 9.6 个月)的 14 名患者中，有 6 名患者(43%)出现客观反应。截至截止日期，这 6 名患者中有 5 名仍在接受治疗，这 6 名患者中有 4 名的治疗持续时间已超过 11 个月。

　　Adagrasib 靶向称为 G12C 的 KRAS 突变，该突变与预后不良和对标准治疗缺乏反应有关。该突变发生在大约 14% 的肺腺癌(NSCLC 最常见的亚型)、3-4% 的结直肠癌和 2% 的胰腺癌中。这意味着全世界每年有超过 100,000 人。

　　Adagrasib 的作用是不可逆地选择性结合处于非活动状态的 KRAS G12C，阻断其发送细胞生长信号的能力并导致癌细胞死亡。

　　直到最近，还没有 KRAS 抑制剂超越临床前测试，但在 2018 年，adagrasib 是美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的几种 KRAS 抑制剂之一，用于从 2019 年 1 月开始的临床试验研究。 KRYSTAL-1 I 期的所有患者/II 试验患有晚期癌症，并且之前曾接受过针对其疾病的标准治疗，包括化学疗法和免疫疗法。

　　作为试验的一部分，研究人员分析了参与试验 I/Ib 和 II 期部分的所有 110 名患者的治疗相关不良副作用，包括结直肠癌和其他实体瘤患者以及非小细胞肺癌患者.副作用包括恶心 (54%)、腹泻 (51%)、呕吐 (35%)、疲劳 (32%) 以及表明轻微肝脏刺激的酶水平升高 (20%)。超过一名患者发生的唯一严重不良副作用是血液中钠含量低，这发生在两名患者身上。

　　“KRAS G12C 患者是一个没有经过验证的靶向治疗的人群。一旦患者的化疗或免疫治疗失败，治疗选择就会受到限制，”Jänne 说。“我们在 45% 的 adagrasib 患者中看到反应这一事实非常有意义，因为它为这部分肺癌患者开辟了新的治疗选择的可能性。”

　　田纳西州肿瘤学 Sarah Cannon 研究所肺癌研究项目和药物开发副主任 Melissa L. Johnson 医学博士介绍了 31 名患有结直肠癌或其他实体瘤的试验参与者的结果。

　　在可以评估的 18 名结直肠癌患者中，3 名 (17%) 的客观反应得到确认，其中 2 名继续接受治疗。17 名患者 (94%) 的疾病得到控制，其中 12 名患者继续接受治疗，其中 18 名患者中有 10 名接受治疗超过四个月。

　　在可评估的其他实体瘤的 6 名患者中，子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌(胆管癌)各有 1 名患者确认了部分缓解。两名接受治疗的阑尾癌患者病情稳定。所有六名患者仍在接受治疗。

　　研究人员还在考虑将 adagrasib 与其他靶向疗法相结合，例如针对 NSCLC 的 pembrolizumab、针对结肠癌的西妥昔单抗、针对 NCSLC 或结肠癌的研究性 SHP-2 抑制剂 TNO-155 以及针对 NSCLC 的阿法替尼。

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多阿法替尼详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08