对肾脏肿瘤生物学的“深入研究”确定了对免疫治疗反应的标志物

　　在过去的几十年里，肾癌的治疗有了很大的改善。1988 年，当纪念斯隆凯特琳医院的肿瘤学家罗伯特莫泽开始研究这种疾病时，平均存活率不到一年。除了手术，当时没有批准的疗法。到 2005 年，随着靶向药物如舒尼替尼(Sutent)的开发，存活率几乎翻了三倍。如今，在这些方案中加入免疫治疗药物后，肾癌患者的寿命甚至更长，有些甚至似乎已经治愈。

　　尽管取得了这一明显进展，但仍难以预测谁将对这些疗法产生反应，以及哪些潜在的生物学因素会影响这些反应。为了帮助回答这些问题，由 Motzer 博士领导的一个国际研究小组对近 900 人的肾癌肿瘤进行了深入研究，这些人在一项大型 III 期临床试验中接受了治疗。

　　该试验比较了两种不同的治疗方法：avelumab(一种抗 PD-L1 免疫疗法)和 axitinib(一种靶向肿瘤血管的药物)的组合，与单独使用舒尼替尼(另一种血管靶向药物)的组合。接受联合治疗的晚期肾细胞癌患者比单独接受舒尼替尼的患者表现更好(在癌症缩小或没有恶化的时间长度方面)。基于这些结果，美国食品药品监督管理局于2019年5月批准了avelumab(Bavencio)和axitinib(Inlyta)的联合治疗肾癌，为该疾病建立了新的护理标准。

　　虽然这看起来像是跨越了终点线，但 Motzer 博士和他的同事们想要从临床试验数据中提取他们所能得到的所有有用信息。

　　“通常，当一种药物获得批准时，制药公司并没有真正努力了解从接受关键试验治疗的患者身上收集的肿瘤的潜在生物学，”Motzer 博士说。“通过我们与辉瑞合作进行的这项研究，我们希望深入研究生物学，以便我们能够开辟新的研究途径，推动该领域向前发展。”

　　9 月 7 日，《自然医学》杂志报道了这次深入研究的结果——包括识别出几种新的反应生物标志物。

超越 PD-1 和 TMB

　　研究小组分析的变量包括一种称为 PD-L1(一种常见的免疫治疗靶点)的生物标志物的水平和肿瘤中存在的突变数量(称为肿瘤突变负荷或 TMB)。这两项措施都与其他癌症类型的反应性提高和生存率提高有关。有点令人惊讶的是，在该试验中，这两项措施都与对免疫疗法和靶向疗法组合的更好反应无关。

　　除了这些众所周知的生物标志物外，科学家们还寻找与治疗反应相关的基因活动模式和特定基因突变。在这里，他们找到了明显的竞争者。

　　特别是，他们确定了一组 26 个基因，其活性与试验组合臂中的无进展生存期 (PFS) 相关。他们将其称为“肾脏 101 免疫特征”。他们还确定了与组合组PFS 差异相关的 11 个其他基因的突变。

　　同样，在纯舒尼替尼组中，研究人员发现了一种特定的基因活性模式，与更长的无进展生存期相关。由于这些基因主要参与生成新血管，这一过程称为血管生成，因此他们将其称为“肾 101 血管信号”。

　　通过检测肿瘤中的这些特定标志物，医生可能会根据患者反应的可能性更大或更小，为他们提供个性化的治疗方法。基因特征和突变还为科学家提供了新的生物学研究途径，以了解这些基因如何促成反应。

　　“我的首要任务，现在在肾临床研究者癌症是帮助促进这种临床医生和实验室的科学家之间的合作转化研究，使我们可以找出为什么这些新组合正在和可能开发出更好的治疗结果，”他说。

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