劳拉替尼解决 NSCLC 中对 ALK TKI 的耐药性

　　携带ALK重排突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者在使用现有的 ALK 靶向药物治疗后取得进展，可能很快就会有新的选择：第三代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)， 劳拉替尼(辉瑞)。

　　根据美国癌症研究协会报告的数据，对参加劳拉替尼试验的 NSCLC 患者的肿瘤组织和循环游离 DNA (cfDNA) 的分析提供了有关它在获得批准后如何用于临床实践的见解。 

　　对于马萨诸塞州波士顿 Dana-Farber 癌症研究所的主持人 Alice T. Shaw 医学博士来说，劳拉替尼的 2 期研究提供了一种基于先前使用一种或多种 ALK TKI 来梳理临床疗效的方法。

　　2 期研究有几组接受劳拉替尼治疗的患者：

　　在接受克唑替尼(第一代 ALK TKI)治疗期间出现疾病进展的患者，无论是否接受化疗;

　　在接受第二代 ALK TKI 治疗期间出现疾病进展的患者;和在接受两种或两种以上 ALK TKI 期间出现疾病进展的患者。

　　“ALK激酶结构域的二次突变可诱导对第一代和第二代 ALK TKI 的抗性，”Shaw 说。

　　她解释说，劳拉替尼是第三代强效选择性 ALK/ROS1 TKI，可穿透中枢神经系统，对大多数已知的ALK耐药突变(包括最常见的ALKG120R)具有广谱效力。

　　“在使用第二代 ALK TKI 复发的患者中，ALK突变可以作为一种生物标志物来识别更有可能对劳拉替尼有反应的患者，”Shaw 说。

　　“然而，阐明对劳拉替尼的耐药机制对于开发下一代 ALK 阳性 NSCLC 治疗策略至关重要，”她补充道。

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　　该研究要求对肿瘤组织样本(从头或存档)进行分析。进行新一代测序分析 (MolecularMD) 以检测ALK激酶结构域突变(外显子 20 至 25)。

　　使用下一代序列 73 基因面板 (Guardian360) 在筛选时、治疗周期 3 开始时和研究结束时收集的外周血样本中分析了 cfDNA。

　　对于先前在接受克唑替尼治疗或不治疗时出现疾病进展的患者，劳拉替尼的客观缓解率 (ORR) 为 69%，颅内 ORR 为 68%，且未达到中位无进展生存期 (PFS)。

　　在接受非克唑替尼 TKI 治疗期间出现进展的患者中，劳拉替尼的 ORR 为 33%，颅内 ORR 为 42%，中位 PFS 为 5.5 个月。既往接受过两种或两种以上 ALK TKI 治疗的患者的结果相似。

　　cfDNA 和肿瘤组织的分析显示，分别有 24% 和 21% 的患者具有一个或多个ALK激酶结构域突变。在 cfDNA 分析中观察到75 个ALK激酶结构域突变，在肿瘤组织分析中观察到 58 个。

　　对于提供血液和肿瘤组织样本的患者，59% 的患者在两个样本中显示相同的突变，41% 在两个样本中显示不同的突变。

　　Shaw 接下来报告了基于突变状态和暴露于 ALK TKI 的临床反应。在克唑替尼治疗期间出现进展的接受劳拉替尼治疗的患者的 ORR 相似——有ALK激酶结构域突变的患者为 73%，没有任何此类突变的患者为 72%。

　　对于在接受一种或多种第二代 ALK TKI 时出现进展的患者，当患者具有ALK激酶结构域突变时(根据 cfDNA 或肿瘤组织分析确定)，ORR 增加了一倍以上：61% 与 26% 的患者没有任何ALK激酶结构域突变。

　　“在没有可检测到的ALK突变的情况下，对第二代 ALK TKI 耐药的患者不太可能对劳拉替尼产生反应，”Shaw 告诉Medscape 医学新闻。

　　“分子因素预测哪些患者可能对劳拉替尼有反应，”她补充道。

　　然而，她指出，一些突变阴性患者确实对劳拉替尼有反应，并指出这些患者的 ORR 为 26%。

　　“cfDNA 和/或肿瘤组织的纵向分析将有助于确定用劳拉替尼治疗的肺癌的演变和异质性，”Shaw 说。

     临床管理中的 ALK TKI

　　在她的讨论中，来自田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学中心的医学博士 Christine Lovly 提供了劳拉替尼数据的临床背景。

　　她以劳拉替尼试验数据为框架，讨论了如何在ALK阳性晚期 NSCLC患者的临床管理中对 ALK TKI 进行测序。

　　她指出，克唑替尼(Xalkori、辉瑞)、艾乐替尼(Alecensa、 Genentech )和色瑞替尼(Zykadia、诺华)现在都已被批准用于一线治疗。她评论说，色瑞替尼和艾乐替尼更适合用于ALK阳性 NSCLC的一线治疗。

　　在一线治疗期间进展后，患者可能会接受艾乐替尼、色瑞替尼或布加替尼(Alunbrig，Takeda Oncology)。

　　虽然下一代 ALK 抑制剂(色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、劳拉替尼、恩曲替尼、恩沙替尼)已证明对克唑替尼获得性耐药的患者有效，但在使用一线 ALK TKI 期间进展后的治疗设置中的数据较少，她指出。

　　然而，目前首选的 ALK TKI——布加替尼、艾乐替尼和色瑞替尼——都与ALK激酶域突变的出现有关，尤其是 G120R。

　　Lovly 指出，劳拉替尼研究的突变分析表明，它将成为ALK阳性非小细胞肺癌二线和三线治疗的首选药物。与这些数据同步，劳拉替尼已获得用于接受一种或多种 ALK 抑制剂的患者的突破性疗法指定。

　　然而，对 ALK TKI 的获得性耐药性由于存在不依赖 ALK 的获得性耐药机制而变得复杂，而 ALK 抑制剂预计不会对其起作用。“我们需要对体外模型和肿瘤活检样本进行额外的系统评估，以研究耐药性的演变，”她指出。“这些研究将为更好的合理联合治疗试验提供信息，”她补充道。

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