依鲁替尼治疗华氏巨球蛋白血症的“首选治疗”

　　依鲁替尼(Imbruvica) 已“成为许多临床医生治疗复发性或难治性华氏巨球蛋白血症 (WM) 患者的首选治疗方法”。英国利兹圣詹姆斯肿瘤研究所的医学博士 Roger Owen 说，这类药物(布鲁顿酪氨酸激酶 [BTK] 抑制剂)代表了治疗这种疾病的“范式转变”。

　　他在线发表在《临床肿瘤学杂志》上的一篇社论中发表了评论。他的社论是由于该药物的一项关键研究的最终长期结果的发表而引起的。

　　进行关键研究的试验人员说，这些长期结果现已确立依鲁替尼是 WM 最有效的单一疗法之一。

　　依鲁替尼用于治疗 63 名有症状、复发或难治性 WM 患者。在中位随访 59 个月时，对依鲁替尼单药治疗的总体反应率为 90.5%。主要反应率为79.4%，反应加深。非常好的部分反应 (VGPR) 率随着时间的推移增加到 30.2%，Steven Treon，医学博士，博士，Bing 华氏巨球蛋白血症中心，Dana-Farber 癌症研究所，波士顿，马萨诸塞州和同事说。

　　他们的研究结果在线发表在《临床肿瘤学杂志》上。

　　这些成熟的数据清楚地证明了“对患者的真正临床益处”，欧文在他的社论中评论道。

　　这项关键研究导致 2015 年依鲁替尼被批准用于治疗复发性或难治性 WM。该药物成为美国食品和药物管理局批准用于治疗该疾病的首个治疗剂。

　　“有趣的是，如果他们被认为不适合或不适合基于利妥昔单抗的疗法，监管部门的批准还允许将其用于先前未经治疗的患者，”他补充道。

　　与其他药物相比，PFS 更长

　　Treon 和同事的关键研究涉及 63 名先前接受过中位数为两种疗法(范围为一到九种疗法)治疗的患者。对于大约 40% 的患者，疾病对先前的治疗无效。

　　所有患者每天接受 420 mg 剂量的依鲁替尼，但如果出现不可接受的毒性，则允许减少剂量。

　　“患者在研究中接受了依鲁替尼治疗 40 个月及之后，”Treon 及其同事解释说。共有 36 名患者完成了长期随访研究。

　　通过免疫球蛋白 M (IgM) 水平的降低来判断反应;减少 25% 至 49% 被视为轻微反应 (MR);减少 50% 至 89%，部分反应 (PR);和 90% 或更高，VGPR。“总体反应率包括 MR 或更好，主要反应率包括 PR 或更好，”他们解释说。

　　在最佳反应时，中位血清 IgM 水平从 3520 mg/dL 下降到 821 mg/dL (P< .001)。对于 41% 的队列，在接受伊布替尼之前血清 IgM 水平超过 4000 mg/dL;在治疗后的最佳反应中，只有一名患者的血清 IgM 超过 4000 mg/dL (P< .001)。

　　中位骨髓受累率从治疗前的 60% 下降到治疗后的 20% (P< .001)。血红蛋白从治疗前的中位数 10.3 g/dL 增加到治疗后的 14.2 g/dL (P< .001)。作者指出，贫血是 WM 患者中最常见的疾病。

　　然而，研究人员警告说，“整体和主要反应率受到MYD88和CXCR4突变状态的影响。”两者的存在MYD88和CXCR4野生型疾病与整体非常差，主要和VGPR率相关。

　　在整个组中，没有完全反应 (CR)，因此突变状态不影响 CR 率。

     突变状态的反应率 (RR)

　　所有患者的 5 年无进展生存 (PFS) 率为 54%。同样，MYD88和CXCR4突变状态影响 PFS。

　　例如，对于患有MYD88突变疾病和CXCR4野生型疾病的患者，研究终点未达到中位 PFS。对于这些患者，5 年的 PFS 为 70%。

　　相比之下，对于同时患有 MYD88和CXCR4突变疾病的患者，5 年的中位 PFS 为 38%。在患有CXCR4突变疾病的患者中，5 年 PFS 率为 50%。

　　对于同时患有MYD88和CXCR4野生型疾病的患者，预后更差。所有这些患者在治疗的 2 年内都经历了疾病进展。

　　作者评论说，单药依鲁替尼在该患者群体中产生的中位 PFS 的持久性优于任何其他药物或药物组合，并且与自体移植后的中位 PFS 相当。

　　可能与依鲁替尼相关的 3 级或更高级别的不良事件 (AE) 包括中性粒细胞减少症(约 16%)、血小板减少症(约 11%)和肺炎(约 3%)。

　　5 名患者因 AE 停止治疗。研究人员得出结论，“[这些] 发现为大多数先前接受过 BTK 抑制剂治疗的患者优先使用依鲁替尼提供了一个有说服力的案例。”他们强调“在没有 CR 的情况下对疾病的持续长期控制支持了实现 CR 不一定是 WM 治疗的主要目标的观点”。

　　有待探讨的问题

　　在他的社论中，欧文提出了一些应该在进一步研究中调查的问题。

　　所有复发性 WM 患者都应接受依鲁替尼吗?现在是否应考虑对所有未接受过治疗的患者使用依鲁替尼，而不管其合并症和体能状态如何?重要的是，MYD88野生型患者应该如何管理，医生能否利用突变状态来优化治疗?

　　此外，第二代BTK抑制剂或不同药物的组合是否进一步提高了疗效?他评论说，应该评估合理的无化疗组合，因为 WM 的潜在治愈性治疗现在是一个现实的目标。

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