乐伐替尼加吉非替尼在肝癌中的应用前景广阔

　　在一项概念验证研究中，在对乐伐替尼无反应的晚期肝癌患者中，加入吉非替尼导致了具有临床意义的反应。

　　2012 年，阿姆斯特丹荷兰癌症研究所的 Rene Bernards 博士及其同事使用基于 CRISPR 的合成致死基因筛选，发现 BRAF 突变结肠癌对 BRAF 抑制剂没有反应，因为 BRAF 抑制导致表皮生长因子受体的激活。 EGFR)，在 BRAF 被抑制时维持细胞活力 (https://bit.ly/2WmHBUU)。

　　“我们证明了 BRAF 和 EGFR 抑制剂的组合可以有效控制这组癌症的肿瘤，”伯纳兹博士通过电子邮件告诉路透社健康。“这种药物组合在 2020 年获得了 FDA 和 EMA 的批准。”

　　他说，在目前的研究中，“我们专注于为什么肝癌患者只能从乐伐替尼治疗中获得适度的临床益处。我们再次进行了合成致死性 CRISPR 筛选，并再次发现 EGFR 激活是问题所在。”

　　然而，他补充说，该研究还表明“在乐伐替尼治疗中取得进展的患者仍然受益于乐伐替尼和吉非替尼(一种 EGFR 抑制剂)的组合。”

　　“重要的信息是，通过基因筛选确定的合理药物组合比我们今天在诊所中经常看到的‘反复试验’方法更有可能带来临床益处，”他指出。

　　正如 Bernards 博士指出的那样，在这项 Nature 研究中，他的团队使用了 CRISPR-Cas9 基因筛选，发现 EGFR 与乐伐替尼在肝癌中是合成致死的。吉非替尼和乐伐替尼的组合在体内表达EGFR的肝癌细胞系的实验中显示出有效的抗增殖作用;在异种移植肝癌细胞系中;在免疫活性小鼠模型以及小鼠的源自患者的肝癌肿瘤中。

　　此外，12 名对乐伐替尼治疗无反应的晚期肝癌患者在乐伐替尼加吉非替尼治疗后显示出有意义的临床反应。具体而言，在联合治疗 4-8 周后，4 名患者出现部分反应，4 名患者病情稳定，4 名患者出现疾病进展。

　　作者指出，“由于早期肿瘤反应与 HCC 患者的生存结果密切相关，我们最初的临床反应可能预示着未来在长期生存方面的反应。”

　　Bernards 博士说：“FDA 批准 BRAF+EGFR 鸡尾酒从发现到批准用了 8 年时间，所以我们还有一些工作要做，但最难的部分已经完成。我相信，当所有试验完成后，这种疗法将成为肝癌患者的标准疗法。”

　　UPMC 基金会主席兼实验病理学部主任、匹兹堡大学匹兹堡肝脏研究中心主任 Satdarshan (Paul) Monga 博士在给路透社健康的电子邮件中评论道，“作者在阐明肝癌细胞从乐伐替尼‘逃逸’的机制。这些发现是可以预测的，因为酪氨酸激酶的冗余是众所周知的，因此在生理和病理背景下，抑制一种通常会导致另一种激活。”

　　“在个案的基础上确定这种冗余很重要，”他说，“但为支持他们的发现而提供的临床数据过于初步，无法得出任何全球结论。”

　　他指出，试验中的一些患者接受了抗 PD-1 治疗以及乐伐替尼。“这很重要，因为免疫疗法会导致治疗反应延迟，并且在初始治疗数月后肿瘤负荷可能会降低。因此，对某些病例的反应可能部分或全部归因于 PD-1 抑制剂。”

　　他说，另一个警告是，“由于 HCC 经常发生在已有肝脏疾病的患者中，因此总是有持续的再生，允许非肿瘤肝脏继续保持功能。其中一些酪氨酸激酶途径对再生很重要，并且当你抑制不止一种途径时，理论上肝功能可能会受到损害。因此，需要仔细监测病例。”

　　“在广泛提倡这种疗法之前，一项设计良好的大型试验对于解决有效性和安全性至关重要，特别是因为免疫疗法与其他抑制剂联合使用已经在 HCC 治疗中显示出前景，”Monga 博士总结道。

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