与去势抵抗性前列腺癌相关的循环肿瘤细胞的新基因组改变

　　循环肿瘤细胞(CTC)的新基因组改变——除了雄激素受体(AR)-V7剪接变体——与转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的结果和对激素治疗的抵抗有关，研究人员建议。

　　“我们发现几个关键基因的 CTC 基因组改变能够预测截然不同的结果，”达勒姆杜克大学医学中心的 Andrew Armstrong 博士通过电子邮件告诉路透社健康。“这些基因在治疗前被改变或在治疗期间随着时间的推移而出现。它们调节前列腺癌细胞分化、DNA 修复、AR 信号、细胞死亡和增殖，并为治疗开发提供重要的个性化目标，以克服激素治疗抵抗。”

　　“我们的研究结果目前正在产生假设，需要外部验证才能在临床上使用个体基因改变来指导治疗，”他说。“众所周知，一些改变，如 TP53、PTEN 和 MYC，通常与不良结果相关。我们更新颖的发现之一——CHD1 缺失与不良结果的关联——得到了最近的临床前工作的充分支持。如果进一步验证，然后评估患者的肿瘤或 CTC 中的 CHD1 丢失可能有助于预测激素治疗结果。”

　　他指出：“我们关于 DNA 修复酶的增加与阿比特龙或恩杂鲁胺产生不同结果的发现也需要外部验证，但也表明了对 PARP 抑制剂产生抗性的潜在机制。”

　　正如 Molecular Cancer Research 报道的那样，Armstrong 博士及其同事对 PROPHECY 试验 (https://bit.ly/3s6AaLV) 进行了二次分析，涉及接受恩杂鲁胺/阿比特龙治疗的 mCRPC 男性。

　　他们分析了 73 个液体活检样本(45 个基线和 28 个进展)随时间推移的全基因组拷贝数改变 (CNA) 的混合 CTC 和种系 DNA。他们还通过对 AR 抑制剂进展前后采集的 22 个配对样本进行混合 CTC 与匹配的生殖系全外显子组测序，寻找与获得性耐药相关的基因组改变。

　　他们发现 AR-V7 阴性男性存在广泛的患者间和纵向 CTC 基因组异质性，包括 KDM6A、MYCN 和 AR 的增加，以及 ZFHX3、BRCA1 和 PTEN 的丢失。

　　结果较差的男性——即，尽管接受恩杂鲁胺/阿比特龙治疗，无进展生存期少于 3 个月——更有可能出现 CHD1、PTEN、PHLPP1 和 ZFHX3 的基线 CTC 基因组丢失以及 BRCA2、KDM5D、MYCN 和SPARC。

　　在接受阿比特龙/恩杂鲁胺治疗后进展的患者样本中，研究人员观察到携带 TP53 突变的 CTC 的克隆进化、ATM、KDM6A 和 MYC 的获得以及 NCOR1、PTEN、RB1 和 RUNX2 的缺失。

　　CTC 基因组发现在对单独的 mCRPC 男性队列的分析中得到了独立证实，这些男性尽管事先接受了阿比特龙/恩杂鲁胺治疗(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02204943)，但仍有进展。

　　总结起来，作者指出，“我们确定了来自 AR-V7 阴性 mCRPC 男性的 CTC 中常见且可重复的基因组改变，这些改变与恩杂鲁胺/阿比特龙治疗期间的不良结果相关，包括与谱系可塑性和表观遗传信号、DNA 修复、AR 相关的基因中的 CNA 、TP53/RB1、PTEN 和 WNT 通路。

　　Montefiore 卫生系统泌尿外科副项目主任兼纽约市阿尔伯特爱因斯坦医学院副教授 Alex Sankin 博士通过电子邮件向路透社健康发表评论。“作者提出了一种新技术，使用液体活检实时监测肿瘤获得导致治疗耐药的遗传事件。该技术有可能通过实时调整治疗来增强基于个体肿瘤特征的个性化治疗方案以跟上肿瘤的克隆进化。”

　　“为了确定检测到的新基因组改变是否能够真正指导治疗决策，”他说，“应该对根据 CTC 生物标志物面板分配到治疗组的患者进行前瞻性临床试验。”

　　“所使用的 CTC 制备和测序技术并未广泛为公众提供，”他补充道。“如果患者有兴趣接受这项技术……他们将需要(有资格)参加学术医疗中心的临床试验。”

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