前列腺癌中的液体与组织活检： 为什么不能两者兼而有之？

　　研究人员表示，循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的基因组景观与一项针对转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者的大型研究中的组织活检景观相当。

　　ctDNA 和组织中观察到的基因组改变的类型和频率在很大程度上相似，并且 BRCA1/2 改变高度一致。ctDNA 的综合基因组分析 (CGP) 检测到更多获得性耐药改变，其中包括新的雄激素受体 (AR) 激活变异。事实上，ctDNA 中 9 个基因的改变显着富集，但其中一些改变可能归因于克隆造血而不是肿瘤。

　　尽管如此，研究人员得出结论，ctDNA 的 CGP 可以补充基于组织的 CGP。

　　“这是迄今为止对 mCRPC 血浆样本进行的规模最大的研究，ctDNA 的 CGP 概括了组织活检中检测到的基因组景观，”来自 Foundation Medicine 的研究员Hanna Tukachinsky 博士说，该公司开发了用于此的液体活检测试。学习。

　　“大量来自 ctDNA 的患者具有丰富的基因组信号，并且对 BRCA1/2 改变的敏感、特异性检测使液体活检成为 mCRPC 患者组织 CGP 的引人注目的临床补充。”

　　图卡钦斯基在 2021 年泌尿生殖系统癌症研讨会上介绍了这项研究的结果。结果也发表在临床癌症研究中，但以下数据来自会议演示。

   ctDNA 分析证明是可行的，具有可比性

　　对来自 mCRPC 患者的3,334 个液体活检样本和 2,006 个组织样本进行了 CGP，包括TRITON2和TRITON3试验中的患者。

　　使用具有 62 个基因组的 FoundationACT 或具有 70 个基因组的 FoundationOne Liquid CDx 对血浆样本进行分析。

　　大多数液体活检样本(94%)具有可检测的 ctDNA，ctDNA 的中位数为 7.5%。

　　“这项研究中最重要的发现之一是大多数晚期前列腺癌患者——其中 94%——具有丰富的 ctDNA，”Tukachinsky 说。

　　“我们在 ctDNA 中检测到的整体景观与 mCRPC 的基于组织的 CGP 研究中报告的景观非常相似，”她补充道。

　　ctDNA 结果显示高百分比的 TP53 和 AR 改变，以及 DNA 修复基因(ATM、CHEK2、BRCA2 和 CDK12)、PI3 激酶成分(PTEN、PIK3CA 和 AKT1)和 WNT 成分(APC 和 CTNNB1)的改变)。

　　“应该注意的是，这两种检测并没有诱使 TMPRSS2-ERT 融合或 SPOP ……我们缺少纯合缺失，这影响了我们检测 PTEN、RB1 和 BRCA 改变的频率，”Tukachinsky 说。

　　当研究人员比较 3,334 个液体活检样本和 2,006 个组织样本的结果时，他们发现大多数基因的改变率相似。

　　然而，有 9 个基因在 ctDNA 中显着富集——AR、TP53、ATM、CHEK2、NF1、TERT、JAK2、IDH2 和 GNAS。

　　Tukachinsky 指出，在 mCRPC 组织中很少检测到 JAK2、GNAS 和 IDH2 改变，这可能归因于克隆性造血。她补充说，TERT 和 NF1 的改变，以及 ATM 和 CHEK2 的一些改变，也可能归因于克隆性造血。

　　稀有和新颖的 AR 改动

　　“ctDNA 检测到比组织更多的获得性耐药基因组改变，包括新的和罕见的 AR 激活变异，”Tukachinsky 说。

　　她指出，在 11 名患者中发现了 F877L/T878A，一种已被证明对恩杂鲁胺产生协同抗性的复合突变体。

　　类似地，在 11 名患者中发现了跨越残基 H875 到 T878 的“全新”框内突变，并且每个患者都将 S885 转移到 T878 位置。

　　“虽然这些需要更多的实验来证明它们正在激活，但它们在不同 mCRPC 患者中的重复出现和丝氨酸残基的排列高度表明它们正在激活，”Tukachinsky 说。

　　研究人员还发现，在 160 名患者中，AR 重排会截断外显子 3 之后的阅读框，从而产生具有完整 DNA 结合域但没有配体结合域的受体。

　　“这些被截短的受体已被证明可以抵抗 AR 信号抑制剂并驱动 AR 靶基因的转录，”Tukachinsky 说。

　　BRCA1/2：高一致性

　　为了进一步评估 ctDNA 和组织之间的一致性，Tukachinsky 及其同事评估了 837 名具有匹配组织和液体活检的患者。

　　研究人员观察到 BRCA1/2 短变体和重排的高度一致性。阳性百分比一致性为 93.1%，阴性百分比一致性为 97.4%，总体一致性百分比为 97.0%。

　　有 5 名患者在组织中检测到 BRCA1/2 改变，但在 ctDNA 中未检测到，有 20 名患者在 ctDNA 中检测到 BRCA1/2 改变但未在组织中检测到。

　　位于贝林佐纳的瑞士南部肿瘤研究所的研究讨论者Silke Gillessen 医学博士说，假阴性可能是低 ctDNA 分数、小克隆或后分析过滤的结果。她还假设假阳性可以用克隆造血或亚克隆的转移来解释。

　　实践意义

　　Tukachinsky 指出，这项研究表明，液体活检和组织活检在识别可能受益于 PARP 抑制的 BRCA1/2 变异患者方面的表现相当。此外，ctDNA 揭示了可能导致对 AR 信号抑制剂产生抗性的新型 AR 变体。然而，她补充说，可能源自克隆性造血的改变的存在表明应该谨慎解释 ctDNA 结果。

　　“NCCN [国家综合癌症网络] 指南最近发生了变化，将液体活检作为一种选择。肯定有人对液体活检持怀疑态度……也就是说，液体活检也是一种非常强大的工具，”图卡钦斯基说。

　　“我们不提倡对组织进行液体活检。在组织不可用的情况下，或者如果您有原发，在某些情况下，液体可以作为很好的补充，让您全面了解肿瘤中发生的情况， “她补充说。

　　“就目前而言，组织仍将是我们的黄金标准，”吉尔森说。“如果我们不能对组织进行测试，那么这可能是液体活检的一个重点。”

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