奥希替尼/沃利替尼组合可能克服 EGFR+、MET 扩增的 NSCLC 的 MET 耐药性

　　奥希替尼 (Tagrisso) 和沃利替尼(AZD6094) 的组合可能能够克服EGFR突变、MET扩增或过度表达的非小细胞肺癌 (NSCLC)患者的 MET 耐药性，包括那些以前在根据 1b 期 TATTON 研究 (NCT02143466) 扩展队列的最终分析，该研究在国际肺癌研究协会2020 年世界肺癌大会上发表。1

　　该试验的 B 部分有 3 个队列，结果显示队列 1 的总体缓解率 (ORR) 为 33%(95% CI，22%-46%)，其中患者接受了先前的第三代EGFR TKI。队列 2 中，患者之前没有第三代 EGFR TKI 且 T790M 阴性，显示 ORR 为 65%(95% CI，50%-78%)。

　　在队列 3 中，患者既往无第三代 EGFR TKI 且 T790M 阳性，ORR 为 67%(95% CI，41%-87%)。总体而言，在 B 部分，ORR 为 68%。

　　最后，在纳入研究 D 部分、之前没有第三代 EGFR TKI 且 T790M 阴性的患者中，ORR 为 62%(95% CI，46%-76%)。

　　参加 B 部分的患者的中位无进展生存期 (PFS) 分别为 5.5 个月(95% CI，4.1-7.7)、9.1 个月(95%，5.5-12.8)和 11.1 个月(95% CI，4.1 -22.1)分别在队列 1 至 3 中，总体中位 PFS 为 7.6 个月(95% CI，5.5-9.2)。在研究的 D 部分，中位 PFS 为 9.0 个月(95% CI，5.6-12.7)。

　　还发现该方案在人群中是安全的。

　　“奥希替尼加沃利替尼通常耐受性良好，”主要研究作者、韩国国家癌症中心的医学肿瘤学家 Ji-Youn Han 医学博士在数据的虚拟演示中说。“D 部分的 300 毫克剂量 [引出]安全性略有改善，具有相似的抗肿瘤活性 [与 600 毫克剂量相比]。”

　　虽然 EGFR TKI 通常被推荐用于局部晚期或转移性EGFR突变 NSCLC患者的一线治疗，但可能会出现耐药性。2-5 初步数据表明，第三代口服 EGFR TKI 奥希替尼和口服 MET TKI，可能能够克服MET扩增或过度表达的对 EGFR TKI 的耐药性。

　　在 4 部分、开放标签、多中心、1b 期 TATTON 试验的扩展队列中，研究人员检查了奥希替尼联合沃利替尼在该患者人群中的安全性和有效性。

　　为了符合入选条件，患者需要年满 18 岁，但来自日本的患者除外，他们需要年满 20 岁。此外，患者需要被诊断为局部晚期或转移性EGFR突变的 NSCLC。此外，MET过表达或扩增需要通过荧光原位杂交、免疫组织化学或下一代测序和回顾性中心确认来确认。要求世界卫生组织的绩效状态为 0 或 1。

　　根据基于体重的剂量，那些参加 B 部分队列的人每天服用 80 毫克奥希替尼以及每天 600 毫克(n = 130)或 300 毫克(n = 8)的沃利替尼。参加 D 部分队列的患者(n = 42)接受与 B 部分队列相同剂量的奥希替尼，但每天 300 mg沃利替尼。

　　该研究的主要目的是评估组合的安全性和耐受性，关键次要终点包括 ORR、PFS 和药代动力学。数据截止日期为 2020 年 3 月 4 日。

　　参与 B 部分和 D 部分研究的大多数患者是女性(分别为 59% 和 60%)，B 部分队列中的中位年龄为 59 岁，D 部分队列中为 63 岁。在 B 部分队列中，72% 的患者是亚洲人，28% 是白人，而在 D 部分队列中，67% 是亚洲人，33% 是白人。B 部分队列中 63% 的患者的 ECOG 体能状态为 1，37% 的患者状态为 0;在 D 部分队列中，这些比率分别为 64% 和 36%。

　　在 B 部分队列中，患者接受了 1 (32%)、2 (30%)、3 (16%) 或 3 (22%) 种以上的先前治疗。而在 D 部分队列中，67% 曾接受过 1 线治疗，14% 接受过 2 线治疗，12% 接受过 3 线治疗，7% 接受过超过 3 线治疗。

　　其他数据表明，B 部分队列中 49% 的患者对该组合有部分反应 (PR)。34% 的患者病情稳定 (SD)，8% 的患者出现疾病进展 (PD)，9% 的患者无法评估。在这些队列中，联合用药的疾病控制率 (DCR) 为 83%，中位反应持续时间 (DOR) 为 9.8 个月(95% CI，6.9-12.9)。

　　此外，在 D 部分队列中，62% 的患者经历了 PR，31% 的患者达到了 SD，2% 的患者经历了 PD，5% 的患者无法评估。该队列中的患者的 DCR 为 93%，中位 DOR 为 9.7 个月(95% CI，4.5-14.3)。

　　此外，Han 解释说，“沃利替尼和奥希替尼的药代动力学数据与 TATTON 和之前的临床试验中的其他患者群体非常一致。”

　　关于安全性，B 部分和 D 部分队列中的几乎所有患者都经历了任何级别的不良反应(AE;分别为 100% 和 98%)。在 B 部分和 D 部分队列中，导致死亡的 AE 分别发生在 5% 的患者中。B 部分队列中最常见的严重任何级别 AE 包括肺炎 (5%)、过敏反应 (4%)、气胸 (4%)、发热 (4%) 和

　　呼吸困难 (4%)。在 D 部分，常见的严重任何级别 AE 包括肺炎 (10%)、肺栓塞 (5%)、过敏反应 (2%)、气胸 (2%)、药物过敏 (2%) 和腹泻 (2%) .

　　在 B 部分队列中，与沃利替尼因果相关的最常见的 3 级或更高 AE 包括中性粒细胞计数减少 (7%)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 增加 (6%) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 增加 (5%)。在 D 部分，这包括药物过敏 (7%)、腹泻 (5%)、全身水肿 (5%) 和肌痛 (5%)。

　　3 级或更高级别的奥希替尼相关 AE 包括 B 部分队列中中性粒细胞计数减少 (6%)、ALT 增加 (4%) 和 AST 增加 (4%) 和腹泻 (5%) 药物超敏反应 (5%) ) 和 D 部分队列中的肌痛 (5%)。

　　将通过全球 2 期 SAVANNAH 试验 (NCT03778229) 以及 2 期生物标志物导向的 ORCHARD 研究 (NCT03944772) 进一步探索奥希替尼加 savolitinib 在该患者人群中的疗效。

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