奥希替尼在 EGFR+ NSCLC 中显示出均匀的脑外显率和减少的转移体积

　　使用 [11C]奥希替尼观察到快速、高且均匀的脑暴露，随后在患有EGFR突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 和脑部的 EGFR TKI 患者中口服 EGFR TKI 后总脑转移体积减少根据在 2020 年新加坡肺癌世界会议期间提出的 ODIN-BM 1 期研究 (NCT03463525) 的结果，转移。

　　关于[11C]奥希替尼摄取，脑均匀分布[11C]奥希替尼在与静脉内(IV)施用微剂量(N = 4)后的PET检查所有3个时间点被记录在所有患者。MRI 还显示，在口服奥希替尼 (Tagrisso) 治疗 3 至 4 周后，总脑转移瘤体积减少(范围为 55%-95%)。T1 加权 MRI 扫描还显示 1 名患者在口服奥希替尼治疗 35 天后肿瘤缩小。

　　“这些数据支持奥希替尼在 NSCLC 和脑转移患者中的脑分布均匀，”研究作者在数据介绍中写道。

　　中枢神经系统 (CNS) 转移发生在 40% 至 50% 的接受第一代或第二代 EGFR TKI 治疗的患者在诊断后 3 年内发生，并且与 NSCLC 患者的不良预后和生活质量相关。

　　奥希替尼是一种有效且选择性的第三代、不可逆、口服 EGFR TKI，可抑制EGFR和EGFRT790M。该药物被批准用作转移性EGFR突变 NSCLC患者的一线治疗，以及作为EGFR 突变 NSCLC 患者肿瘤切除术后的辅助治疗。

　　在 AURA3、FLAURA 和 ADAURA 3 期试验中，奥希替尼在EGFR突变型 NSCLC患者中显示出全身和 CNS 活性。在健康参与者中进行的 PET 研究也表明 [11C] 奥希替尼和 CNS 特异性药物之间的血脑屏障渗透和脑暴露具有可比性。

　　在开放标签、单中心研究中，患者在基线(PET1，第 1 天)、首次剂量 80 mg 后 6 小时静脉内注射少于 10 μg 的 [11C] osimertinib 后接受了 3 次 PET 检查口服奥希替尼(PET2，第 2-8 天)和每日奥希替尼治疗后 21 天(PET3，第 22-29 天)。

　　对于PET2和PET3，在口服奥希替尼后6小时给予[11C]奥希替尼IV微剂量以落入口服剂量的中位Tmax内。

　　使用高分辨率对比增强 T1 MRI 扫描测量的基线体积变化来评估奥希替尼在基线和第 25 天至第 35 天对脑转移的治疗效果。

　　MRI 检测到的脑转移也需要计算机辅助手动划分为肿瘤外壳(质量)和总肿瘤，包括核心体积。

　　研究期结束后，患者被允许继续口服奥希替尼，直到药物不再有效或停止治疗。

　　确定 [11C] 奥希替尼在基线脑转移中的脑暴露(PET1) 和单次 (PET2) 和多次 (PET3) 口服奥希替尼给药后 PET 信号的变化作为研究的主要终点。

　　多次口服奥希替尼后对奥希替尼及其代谢物 AZ5104 的药代动力学评估作为研究的次要终点。

　　还评估了多次口服奥希替尼的安全性和耐受性，根据 RECIST v1.1 标准和使用脑 MRI 的体积分析，奥希替尼对脑转移的影响，以及使用 CT 评估颅外区域的治疗效果。

　　符合条件的患者包括 18 岁或以上的成年人，世界卫生组织状态为 0 至 2，最短预期寿命为 12 周，NSCLC 的组织学或细胞学确认，以及 MRI 确认的 CNS 转移。还要求患者未曾接受 EGFR TKI 并在局部或中央确认EGFR突变，或者在既往 EGFR TKI治疗中出现进展并确认EGFRT790M 突变，并且在之前的直接治疗中记录了放射学疾病进展。

　　如果患者在 10 天内接受 EGFR TKI，或半衰期至少 5 倍，或在首次奥希替尼给药后 1 周内接受放射治疗，则患者被排除在招募之外。不允许在首次使用奥希替尼后 14 天内使用任何细胞毒性化学疗法、研究性药物或其他抗癌药物进行治疗，以及在本研究中之前使用过奥希替尼。

　　在 35 名符合条件的患者中，10 名提供了知情同意，其中 6 名未通过筛查。其余 4 名患者完成了所有研究治疗和影像学评估。

　　其他结果表明 [11C] 奥希替尼在所有 3 项 PET 检查中均记录在健康脑组织和脑转移灶中，无论是否口服奥希替尼。[11C] osimertinib 的分布容积 (VT) 在基线时在脑转移瘤和健康脑组织中具有可比性。

　　研究作者写道：“尽管冷奥西替尼的血浆浓度存在差异，但整个研究中脑 PET 扫描之间[11C] 奥希替尼衍生信号分布的差异可以忽略不计。“这表明 [11C]奥希替尼PET 信号主要构成不可置换的结合。”

　　此外，静脉注射后11 至 42 分钟 (Tmax)达到脑中 [11C] 奥希替尼的最大浓度，注射放射性的平均暴露量为 1.5%(标准偏差，0.1%)。在 Tmax后约 90 分钟的扫描持续时间内，全脑放射性持续存在。

　　关于药代动力学，与母体化合物奥希替尼相比，代谢物 AZ5104 的稳态平均全身暴露约为 13%。

　　作者写道：“口服奥希替尼被稳定地吸收到体循环中，并在稳态的给药间隔内以平坦的药代动力学曲线缓慢消除。”

　　奥希替尼的安全性和耐受性数据与 TKI 的已知安全性和耐受性特征一致。

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