艾伏尼布（ Ivosidenib ）在晚期 IDH1+ 胆管癌中诱导 OS 获益

　　根据 3 期 ClarIDHy 试验的最终总生存 (OS) 分析，与安慰剂相比，艾伏尼布片剂 (Tibsovo) 在先前接受过治疗的IDH1 突变型胆管癌患者中的死亡风险降低了 21%。 2021 年胃肠癌研讨会。

　　结果显示，接受艾伏尼布的患者的中位 OS 为 10.3 个月，而接受安慰剂的患者为 7.5 个月(HR，0.79;95% CI，0.56-1.12;单侧P= .093)。6 个月 OS 率分别为 69% 和 57%，且未针对交叉进行调整。艾伏尼布 和安慰剂的 1 年 OS 率分别为 43% 和 36%，也未针对交叉调整。

　　此外，根据保持等级的结构失效时间模型对艾伏尼布的交叉调整进行的预先指定分析结果显示，安慰剂组患者的中位 OS 为 5.1 个月(HR，0.49;95% CI 0.34-0.70 , 单侧P<.0001)。

　　基于这些数据，贴水制药公司，艾伏尼布的开发商，已计划提交使用艾伏尼布的补充新药申请在此设置在2021年第一季度2

　　“ClarIDHy 研究代表了在晚期IDH1 突变型胆管癌中具有非细胞毒性作用机制的靶向口服治疗的第一个 3 期研究，”主要研究作者、马萨诸塞州总医院肝癌研究主任 Andrew X. Zhu 医学博士，哈佛医学院医学教授，在会议期间的虚拟演示中说。“连同可耐受的安全性和支持性生活质量，这些最终疗效结果证明了艾伏尼布在该患者群体中的临床益处，为此迫切需要新疗法。”

　　胆管癌是一种罕见的侵袭性肝内外胆管癌症。在估计 20% 的肝内胆管癌病例中发现了IDH1突变。尽管目前针对局部疾病的治疗方法包括手术、放疗和/或其他消融治疗，但没有 FDA 批准的全身性治疗方法可用于IDH1 突变疾病的患者，而基于吉西他滨的治疗方案通常用于新诊断或晚期疾病的患者.

　　艾伏尼布是一种口服、一流的口服小分子 IDH1 抑制剂。2019 年 5 月，FDA 批准艾伏尼布用于治疗 IDH1 突变型急性髓系白血病(AML)患者，特别是新诊断疾病、年龄至少为 75 岁或患有无法使用强化诱导化疗的合并症的患者;以及复发/难治性 AML 患者。

　　在国际随机 3 期ClarIDHy 研究中，187 名先前接受过治疗的 IDH1 突变型胆管癌患者按 2:1 的比例随机接受每天 500 毫克的口服艾伏尼布(n=126)或安慰剂(n=61)。在出现放射学进展迹象后，允许从安慰剂组交叉到艾伏尼布。

　　在进入研究之前，年龄在 18 岁或以上的IDH1 突变型胆管癌患者已接受过 1 至 2 种先前的治疗，包括 1 种含吉西他滨或 5-氟尿嘧啶的方案。患者的中位年龄为 62 岁，92.4% 患有肝内疾病，92.3% 患有转移性疾病。近一半患者 (46.7%) 之前接受过 2 种治疗，其余患者接受 1 种治疗。所有患者均通过下一代测序确认R132C (71.05%)存在IDH1突变，其余患者为 R132L/G/S/H。此外，35.4% 的患者的 ECOG 体能状态为 0，而 63.3% 的患者状态为 1。

　　该试验的主要终点是盲法独立审查的无进展生存期 (PFS);关键的次要终点是 OS、客观反应率、当地审查的 PFS、安全性和耐受性、药代动力学和药效学，以及与健康相关的生活质量 (QoL)。

　　先前的 ClarIDHy 数据显示，与安慰剂相比，在既往接受过治疗的 IDH1 突变晚期胆管癌患者中，艾伏尼布可使疾病进展或死亡的风险降低 63%。3艾伏尼布和安慰剂的中位 PFS 分别为 2.7 个月和 1.4 个月( HR，0.37;95% CI，0.25-0.54;单侧P<.0001)。艾伏尼布的 6 个月和 12 个月 PFS 率分别为 32% 和 22%，在这两个时间点中，没有使用安慰剂的患者无进展。此外，疾病控制率分别为53%和28%。

　　发表时，艾伏尼布的中位 OS 为 10.8 个月，安慰剂为 9.7 个月(HR，0.69;95% CI，0.44-1.10;P= .06)。在 6 个月时，艾伏尼布组中有 67% 的患者存活，而安慰剂组为 59%。1 年时，ivosidenib 的 OS 率为 48%，安慰剂为 38%。

　　随着随访时间的延长(数据截止日期为 2020 年 5 月 31 日)，研究人员报告称，70.5% 的患者已接受艾伏尼布治疗。18 名服用安慰剂的患者因死亡 (n = 12)、撤销同意 (n = 2)、服用安慰剂但从未给药 (n = 2)、服用错误药物 (n = 1) 或接受另一种疗法(n = 1)。疾病进展是艾伏尼布 (74.8%) 和安慰剂组 (86.4%) 中止治疗的最常见原因。分别有 19% 和 14.8% 的艾伏尼布和安慰剂患者仍在接受研究。

　　艾伏尼布患者的中位治疗持续时间为 2.8 个月，而安慰剂组为 1.6 个月;交叉接受艾伏尼布的患者的中位治疗持续时间为 2.7 个月。25 名患者 (15.1%) 仍接受艾伏尼布治疗至少 1 年;这包括从安慰剂组交叉过来的 6 名患者。

　　当通过 EORTC QLQ-C30 问卷评估 QoL 时，发现艾伏尼布可以保持患者的身体机能从基线开始，而安慰剂组在第 2 周期的第 1 天报告从基线下降(两侧P= .002)和第 3 个周期的第 1 天(两侧P= .004)。此外，与安慰剂相比，ivosidenib 在第 2 个周期的第 1 天改善了患者的疼痛，这是通过 EORTC QLQ-BIL21 问卷评估的(两侧P= .039)。在第 3 个周期的第 1 天，没有观察到差异。

　　在其他预先指定的 QoL 分量表中，例如 QLQ-C30 食欲减退和 QLQ-BIL21 疼痛和进食，这两条手臂都不受欢迎。

　　关于安全性，最新结果显示，全部艾伏尼布和安慰剂组中最常见的治疗出现的不良反应 (AE) 包括恶心(38.0% 对 28.8%)、腹泻(33.1% 对 16.9%)、疲劳(28.9%) vs 16.9%)、腹痛(22.3% vs 15.3%)、咳嗽(21.7% vs 8.5%)、食欲下降(21.7% vs 18.6%)、腹水(19.9% vs 15.3%)、呕吐(19.9% vs 18.6%) )和贫血(18.1% 对 5.1%)。

　　53% 的艾伏尼布治疗患者出现 3 级或更高级别的治疗出现 AE (TEAE)，其中包括那些也从安慰剂交叉的患者，而安慰剂治疗患者为 37.3%。艾伏尼布和安慰剂组分别报告的最常见的 3 级或更高 TEAE 为腹水(分别为 9.0% 和 6.8%)、血胆红素增加(5.4% 对 1.7%)和贫血(7.2% 对 0%) .

　　安慰剂组中 8.5% 的治疗中出现的 AE 导致停药，而艾伏尼布组中的这一比例为 6.6%;3.0% 的艾伏尼布患者出现剂量减少，而安慰剂组为 0%。此外，分别有 30.1% 和 18.6% 的艾伏尼布和安慰剂患者报告了剂量中断。

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