英菲格拉替尼 （Infigratinib ）在化疗难治性 FGFR2+ 胆管癌中显示出有前景的抗癌活性

　　根据一项 2 期试验 (NCT02150967) 的队列 1 的最终结果，在 2021 年胃肠癌期间虚拟展示的英菲格拉替尼被发现与令人鼓舞的临床活动相关，并且在其肿瘤具有FGFR2融合的化疗难治性胆管癌患者中具有可控的安全性座谈会。

　　在总共 108 名晚期/转移性胆管癌患者中，TKI 每次盲法独立审查 (BIR) 的客观缓解率 (ORR) 为 23.1%(95% CI，15.6%-32.2%)。ORR 由 1 次完全缓解和 24 次部分缓解组成;66 名参与者使用该药物实现了疾病稳定，而 11 名参与者经历了疾病进展。中位缓解持续时间 (DOR) 为 5.0 个月(95% CI，0.9-19.1)。

　　“英菲格拉替尼是一种口服的 FGFR1-3 选择性 TKI，对含有FGFR2融合的化疗难治性胆管癌显示出有意义的临床活性，”主要研究作者、医学博士、癌症医学部胃肠肿瘤学系教授 Milind Javle德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心在口头报告数据时说。“ 英菲格拉替尼作为二线和后线治疗给药，代表了 [这些] 患者的新治疗选择。”

　　大约 14% 的肝内胆管癌患者的肿瘤具有 FGFR 融合，二线化疗似乎对这些患者的疗效有限。然而，此前，英菲格拉替尼已被证明对具有这些畸变的肿瘤具有初步活性。2例如，2 期试验 (NCT02150967) 的结果表明，该药物在FGFR改变的晚期疾病患者中引起 14.8% 的 ORR，疾病控制率 (DCR) 为 75.4%。3值得注意的是，仅在FGFR2融合的患者中，这些比率分别为 18.8% 和 83.3%。

　　开放标签的 2 期试验招募了 140 名不可切除的局部晚期或转移性胆管癌患者，这些患者要么对基于吉西他滨的化疗进行了进展，要么不耐受。为了有资格参加，所有参与者都必须有FGFR基因融合或重排。

　　患者被分配到 3 个队列中的 1 个：具有FGFR2基因融合或重排的患者构成队列 1(n = 120)，具有FGFR1和FGFR3基因融合或重排和/或FGFR突变的患者构成队列 2(n = 20)，以及具有FGFR2基因融合的那些在先前用选择性 FGFR 抑制剂治疗而不是英菲格拉替尼后出现进展的患者被包括在队列 3 中(n = 20)。

　　患者在 28 天的治疗周期中接受单药英菲格拉替尼，每日剂量为 125 毫克，持续 21 天。该试验的共同主要终点是 ORR 和 DOR，而关键的次要终点包括无进展生存期 (PFS)、DCR、最佳总体反应 (BOR)、总生存期 (OS)、安全性和药代动力学。

　　2021 年胃肠癌研讨会期间公布的结果集中在队列 1，共招募了 122 名患者;14 名患者被排除在分析之外，因为他们有其他基因改变，例如FGFR1/3。共有 108 名FGFR2融合或重排患者被纳入方案定义的分析人群。在这些患者中，107 人之前接受过基于吉西他滨的治疗，88 人有FGFR2融合，20 人有FGFR2基因重排。

　　在数据截止时，96 名患者已停止使用研究药物进行治疗。大多数(n = 67)因疾病进展而停药，15 人因毒性而停药，9 人因临床进展而停药。此外，3 例停药是由于患者决定，1 例是由于死亡，1 例患者失访。在数据截止时，共有 12 名患者仍在接受英菲格拉替尼治疗。

　　最常见的FGFR2融合伙伴是 BICC1，在 25% (n = 27) 的患者中观察到，其次是 AHCYL1，在 3.7% (n = 4) 的患者中观察到。“有趣的是，35% 的患者有新的融合伙伴，”Javle 指出。

　　根据 Javle 的说法，研究参与者的平均年龄“相对较低”，为 53 岁。大多数患者(62%)是女性。此外，72.2% 的患者是白人，10.2% 是亚洲人，3.7% 是黑人或非裔美国人，13.9% 是其他人或未知。大多数患者在进入研究时的 ECOG 体能状态为 1(57.4%;n = 62)和 IV 期疾病(99.1%;n = 107)。不到 70% 的患者在肺部发生转移，而 57.4% 在淋巴结中转移，25.9% 在骨骼中转移。

　　“这是一个经过广泛预处理的人群，中位数为 2 线先前的治疗，”Javle 指出。“事实上，[大约] 46% 的患者接受了 1 种或更少的治疗，其余的患者接受过 2 种或更多的治疗。”

　　其他结果显示，BOR 为 34.3%(95% CI，25.4-44.0)，英菲格拉替尼的中位反应时间为 3.6 个月(范围，1.4-7.4);英菲格拉替尼的 DCR 为 84.3%(95% CI，76.0-90.6)。根据研究者的评估，确认的 ORR 为 30.6%，中位缓解持续时间为 6.0 个月(范围，5.2-9.0)。

　　此外，这些患者每个 BIR 的中位 PFS 为 7.3 个月(95% CI，5.6 -7.6)，4 个月 PFS 率为 75.2%(95% CI，65.2-82.7)。该人群的中位 OS 为 12.2 个月(95% CI，10.7-14.9)。

　　“有趣的是，英菲格拉替尼的临床活性可能取决于先前的化疗方案，”Javle 说。

　　接受 1 条或更少线治疗的患者的 ORR 为 34.0%(95% CI，21.2-48.8)，而接受 2 条或更多线治疗的患者的 ORR 仅为 13.8%(95% CI，6.1-25.4);这转化为 BOR 在接受 1 次或更少先前治疗的亚组中更优，分别为 42.0% (95%, 28.2-56.8) 和 27.6% (95% CI, 16.7-40.9)。此外，接受较少先前治疗的患者的 DCR 为 88.0%(95% CI，75.7-95.5)，而接受 2 个或更多先前治疗的患者的 DCR 为 81.0%(95% CI，68.6-90.1)。

　　“然而，在 DOR 或中位 PFS 方面没有 [显着] 差异，”Javle 补充道。接受 1 线或更少线既往治疗的患者的 DOR 为 5.6 个月(范围，3.7 个月至 9.5 个月)与 4.9 个月(95% CI，3.7 个月——不可评估)。这些亚组的中位 PFS 分别为 7.3 个月(95% CI，5.6-9.3)和 7.4 个月(95% CI，5.6-7.7)。

　　“绝大多数患者在疾病稳定或部分反应方面都受益，”Javle 补充道。不论性别、年龄、基线 ECOG 体能状态、进入研究时的疾病分期和地区，所有亚组患者似乎都受益于英菲格拉替尼;那些接受较少治疗的人获得了最大的好处。

　　英菲格拉替尼报告的大多数毒性严重程度为 1 或 2 级;发现这些不良反应 (AE) 是可逆的且易于管理。最常报告的 AE 是基于机制的;它们包括磷酸钙稳态 (85.2%)、组织钙化 (2.8%)、病理性骨折 (0.9%)、血管钙化/矿化 (0.9%) 和眼部疾病 (70.4%)。中心性浆液性视网膜病变/视网膜色素上皮脱离样事件发生在 16.7% 的患者中。

　　英菲格拉替尼 目前正在一项 3 期试验 (NCT03773302) 中进行探索，该试验正在评估其与标准护理吉西他滨或顺铂相比，其在FGFR2基因融合或易位的不可切除局部晚期或转移性胆管癌患者的一线治疗中的安全性和有效性.

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