新兴疗法可能为 TP53 突变的 MDS 提供新的选择

　　两种新的治疗方案可能会改变治疗骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者的格局。根据医学博士 Rami Komrokji 的说法，Eprenetapopt (APR-246) 和 magrolimab 有可能成为高危 MDS 患者的游戏规则改变者。两种药物均于 2020 年获得 FDA 的突破性治疗指定，并已证明对TP53突变患者有效。

　　“令人兴奋的是，我们终于为我们的患者提供了如此多的选择，”Komrokji 在接受OncLive®采访时说。“在阿扎胞苷和地西他滨之后，我们没有获得新药的批准 [已经] 十多年了。”Komrokji 是南佛罗里达大学医学院的医学和肿瘤科学教授，白血病和 MDS 部门负责人，佛罗里达州坦帕市莫菲特癌症中心副主席。

　　“最有前途的领跑者 [包括] APR-246，以及希望在未来的道路上，它和 Magrolimab 的口服制剂，”他说。

　　Komrokji 说 eprenetapopt 调节突变的TP53，从而恢复基因的广泛功能。此外，在之前的试验中，该药物与阿扎胞苷 (Vidaza) 具有相加作用。

　　由 Groupe Francophone des Myélodysplasies 进行的法国 2 期研究 (NCT03588078) 招募了 TP53 突变的 MDS 或急性髓系白血病 (AML) 患者，这些患者接受了 eprenetapopt 加阿扎胞苷治疗。参与者在第 1 至第 4 天接受每天 4500 毫克的静脉内 eprenetapopt，在第 4 至第 10 天接受75 mg/m2的皮下阿扎胞苷，每 28 天一次，共 6 个周期。那些对组合有反应的人继续接受治疗直到复发。

　　在 2020 年欧洲血液学协会大会上发表的研究结果中，意向治疗 (ITT) 人群中 MDS 患者 (n = 34) 的缓解率为 62%，包括 47% 的完全缓解 (CR) 率;64% 的 AML 患者有 20% 到 30% 的原始细胞(n = 11)，包括 27% 的 CR 率;对于原始细胞超过 30% 的 AML 患者(n = 7)，没有 CR 的患者为 29%。1

　　中位随访 9.7 个月后，整个组(n = 52)和 MDS 队列的中位 OS 为 12.1 个月(95% CI，8.9-15.3)。对于持续治疗 3 个或更多周期的患者，中位 OS 在 13.7 个月(95% CI，11.7-15.7)时高于 2.8 个月(95% CI，1.2-4.4)。 3 个周期 (P< .0001)。

　　一项随机对照 3 期试验 (NCT03745716) 的注册于 6 月完成，该试验评估了 eprenetapopt/阿扎胞苷与单独阿扎胞苷作为中、高和极高危TP53 突变MDS患者的一线治疗。调查人员计划在今年年底获得一线结果。

　　“如果这些数据是积极的，我认为这将导致批准该药物可用于TP53突变的患者，”Komrokji 说。

    Magrolimab 优于阿扎胞苷

　　Magrolimab 是一种一流的研究性抗 CD47 单克隆抗体，用于治疗新诊断的 MDS。一项正在进行的 1b 期试验 (NCT03248479) 在高危和极高危 MDS 的初治患者中评估 Magrolimab 联合阿扎胞苷的数据表明，该方案在该患者群体中具有良好的耐受性和有效性。

　　共有 91%(33 名中的 30 名)的可评估患者对该组合有客观反应;42% 的患者获得 CR，24% 的患者骨髓获得 CR。据报道，初始反应的中位时间为 1.9 个月，这比单独使用阿扎胞苷的预期时间要快。2Komrokji 指出，阿扎胞苷单药治疗通常可诱导约 20% 的 CR 率。

　　此外，那些对治疗有反应的人随着时间的推移经历了更深的反应;随访 6 个月或更长的患者的 CR 率为 56%。研究人员在 35% 的可评估反应的患者中观察到细胞遗传学 CR。此外，22% 的 CR 或骨髓中血液学恢复不完全的 CR 患者也有每个多参数流式细胞术的微小残留疾病阴性。

　　基于这些结果，研究人员将在 3 期 ENHANCE 试验 (NCT04313881) 中评估 magrolimab/阿扎胞苷联合与阿扎胞苷单药治疗中高危未治疗 MDS 患者的疗效。

　　Komrokji 补充说，预先患有TP53突变的 AML患者也对 magrolimab 有很高的反应，并且单克隆抗体似乎对所有体细胞突变都是不可知的。

　　“如果 [第 3 阶段的数据] 是积极的，这将导致 [magrolimab] 的批准，”他说。“[Magrolimab] 也将进入一项针对TP53 突变型 AML患者与阿扎胞苷相比的随机 3 期试验，因为即使阿扎胞苷 / venetoclax [Venclexta] 成为 AML 患者的护理标准，该组也没有[那些有]TP53突变的人做得很好——即使在该组中，magrolimab 也显示出有希望的活性。我认为这种药物看起来很有前途，而且耐受性很好。希望这将转化为我们患者的另一种选择。”

　　“我认为下一步将整合所有这些有前途的药物，”Komrokji 说。“你有维奈托克，你有 APR-246 和 Magrolimab。也许我们也会讨论这些药物的组合。”

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