帕博西尼未能改善 HR+、AI 抗性转移性乳腺癌的 PFS

　　根据数据，帕博西尼(Ibrance)联合内分泌治疗未能使对芳香酶抑制剂(AI)耐药的激素受体阳性转移性乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)显着优于卡培他滨。来自发表在Annals of Oncology 上的PEARL 3 期试验 (NCT02028507)。

　　在中位随访 13.5 个月时，试验队列 2 中报告的中位 PFS 为 7.5 个月(95% CI，5.7-10.9)，帕博西尼加氟维司群为 10.0 个月(95% CI，6.3-12.9)，卡培他滨(调整后的风险比 [HR]，1.13;95% CI，0.85-1.50;P= .398)。在中位随访 18.9 个月时，研究组野生型ESR1人群的中位 PFS为 8.0 个月(95% CI，6.5-10.9)，而研究组为 10.6 个月(95% CI，7.4-13.0)对照组(调整后的 HR，1.11;95% CI，0.87-1.41;P= .404)。

　　“PEARL 试验没有提供证据证明在无ESR1突变的 AI 耐药转移性乳腺癌患者中，帕博西尼加氟维司群或 帕博西尼加内分泌治疗的 PFS 优于卡培他滨，”Miguel Martín，医学博士，医学肿瘤学，Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marańón 及其同事在论文中写道。“然而，值得注意的是，与卡培他滨相比，帕博西尼加内分泌治疗与生活质量 [QoL] 恶化的显着延迟、由于不良反应 [AE] 导致的治疗中断更少以及患者比例较低相关与相关的严重 AE。”

　　尽管帕博西尼联合内分泌治疗作为激素受体阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌患者的标准治疗;然而，在此试验之前，该药物尚未在 3 期试验中与化疗进行比较。

　　在多中心 3 期 PEARL 试验中，在 2 个连续队列中检查了被确定对 AI 耐药的转移性乳腺癌患者。队列 1 (n = 296) 的参与者按 1:1 随机分组，分别接受帕博西尼125 mg 每日剂量治疗 3 周，然后停药 1 周加依西美坦每日剂量 25 mg (n = 153) 或卡培他滨以 2500 mg/m2 的日剂量服用 2 周，然后停药 1 周(n = 143)。

　　在发现ESR1突变可能导致对 AI 治疗产生抗性后，研究人员修改了试验以纳入第二个队列。在队列 2(n = 305)中，患者按与队列 1 相同的时间表以 1:1 的比例随机接受帕博西尼加氟维司群，在第 1 周期的第 1 天和第 15 天以 500 mg 的剂量肌肉注射，然后在第 1 天随后的 28 天周期(n = 149)与卡培他滨的比较，卡培他滨的给药时间表与队列 1(n = 156)相同。

　　在试验中，患者根据疾病部位(内脏与非内脏)、既往对内分泌治疗的敏感性(辅助内分泌治疗或反应 24 个月后复发)、既往因转移性疾病接受的化疗(是与否)和他们的原籍国。治疗一直持续到符合 RECIST v1.1 标准的疾病进展、观察到症状恶化、出现无法耐受的毒性、发生死亡或撤回同意。值得注意的是，在出现毒性的情况下，允许降低帕博西尼和卡培他滨的剂量。

　　为了符合入选条件，患者必须是绝经后的激素受体阳性和 HER2 阴性转移性乳腺癌，对 AI 耐药。根据 RECIST v1.1 标准，他们必须有可测量的疾病或至少存在 1 个溶解性或混合性骨病变。患者能够接受 1 线化疗治疗转移性疾病。此外，患者需要 ECOG 体能状态为 0-1，预期寿命为 12 周或更长，以及可接受的器官功能。

　　如果患者之前接受过 CDK4/6 抑制剂治疗，或接受过 mTOR 或 PI3K 抑制剂治疗，则不能参与。之前接受过卡培他滨治疗或有内脏危象的患者也被排除在分析之外。

　　该试验的共同主要终点包括队列 2 和野生型ESR1突变疾病患者亚组中的 PFS。关键次要终点包括无论ESR1突变状态、客观缓解率 (ORR)、临床获益率 (CBR)、缓解持续时间 (DOR)、总生存期 (OS)、安全性和患者报告的PFS 与帕博西尼/内分泌治疗结果(PRO)。

　　试验中 92.7% 的患者(n = 557)评估了ESR1突变;这些患者中有 91% 在卡培他滨组，94% 在帕博西尼/内分泌治疗组。发现 29% 的患者 (n = 164) 存在这些突变。发现两组之间的基线人口统计学和疾病特征很好地平衡。

　　在主要分析的数据截止时间，即 2019 年 1 月 14 日，共有 80 名患者仍在接受治疗;6.7% (n = 10) 在帕博西尼/依西美坦组，24.8% (n = 37) 在帕博西尼/氟维司群组，11% (n = 33) 在卡培他滨组。

　　其他数据显示，在队列 1 和 2 中，帕博西尼加内分泌治疗的所有患者的中位 PFS 为 7.4 个月(95% CI，5.9-9.3)，而卡培他滨(调整后的 HR， 1.11;95% CI，0.92-1.34;P= .380)。在ESR1突变群体中，调整后的 HR 为 1.12(95% CI，0.78-1.60;P=.540)。

　　此外，在队列 2 中，帕博西尼/氟维司群引起的 ORR 为 26.7%，而卡培他滨为 33.3%。在ESR1野生型患者亚组中，帕博西尼/内分泌治疗诱导的 ORR 为 27.8%，而卡培他滨为 36.9%。事实证明，队列 2 中的研究组和对照组与ESR1野生型疾病组的 CBR 具有可比性。在队列 2 中，帕博西尼/氟维司群的中位 DOR 为 9.4 个月，而卡培他滨为 12.9 个月(HR，0.69;95% CI，0.33-1.46;P= .335)。此外，在ESR1野生型亚组中，帕博西尼/内分泌治疗的中位 DOR 为 9.7 个月，而卡培他滨为 11.2 个月(HR，0.75;95% CI，0.44-1.25;P= .269)。

　　关于 PRO，帕博西尼加内分泌治疗导致全球健康状况恶化的中位时间为 8.6 个月，而卡培他滨为 6.2 个月(调整后的 HR，0.67;95% CI，0.53-0.85;P= .001)。

　　帕博西尼/依西美坦、帕博西尼/氟维司群或卡培他滨报告的最常见毒性包括中性粒细胞减少症(分别为 57.4% vs 55.7% vs 5.5%)、发热性中性粒细胞减少症(1.3% vs 0.7% vs 1.4%) (0% vs 0% vs 23.5%)、腹泻(1.3% vs 1.3% vs 7.6%)、疲劳(1.3% vs 0.7% vs 5.5%)和贫血(0.7% vs 2.0% vs 3.5%)。

　　接受卡培他滨治疗的患者中约有 16% 因毒性而停止治疗，而接受帕博西尼/依西美坦的患者为 6%，接受帕博西尼/氟维司群的患者为 6.7%。

　　该研究共报告了 17 人死亡;11 人是因为疾病进展。在接受帕博西尼加内分泌治疗的患者中报告了两种严重的毒性，肺炎和败血症;在服用卡培他滨的患者中报告了 4 例，包括腹泻、一般健康状况恶化、结肠炎和猝死。

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