与标准 EGFR-TKI 相比，奥希替尼在基线 CNS 转移患者中的“令人印象深刻”的 CNS 反应

　　据报道，与基线相比，表皮生长因子受体 (EGFRm)突变和中枢神经系统 (CNS) 转移的未经治疗的非小细胞肺癌 (NSCLC)患者具有更好的 CNS 无进展生存 (PFS)第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)、吉非替尼和厄洛替尼。使用奥希替尼的某些患者亚组未达到 CNS PFS，标准 EGFR-TKI 治疗为 13.9 个月 (P= .014)

　　这些结果来自对 3 期 FLAURA 研究的预先计划的探索性分析——该注册研究使奥希替尼被批准用作EGFR突变的晚期 NSCLC患者的一线治疗——发表在《临床肿瘤学杂志》上。

　　FLAURA 研究是一项针对未经治疗的EGFRm NSCLC患者的随机双盲研究，将奥希替尼与标准 EGFR-TKI 治疗(吉非替尼或厄洛替尼)进行比较。

    来自 FLAURA 的 CNS 转移患者的亚组分析

　　当前分析中包括的来自 FLAURA 的患者子集在基线时记录了 CNS 转移，如神经科医生以盲法评估的脑部扫描中所见。

　　在研究中包括的 200 名患者中，提供了 128 名在可用基线脑部扫描(CNS 全分析集 [cFAS])中可测量和/或不可测量的 CNS 转移患者的数据。61 名患者接受了奥希替尼治疗，67 名患者接受了标准 EGFR-TKI 治疗。

　　评估的终点包括 CNS PFS、CNS 客观缓解率 (ORR)、CNS 缓解持续时间 (DOR)、CNS 疾病控制率 (DCR) 和 CNS 进展。

　　奥希替尼组的 CNS PFS 的中位随访时间为 12.4 个月，标准 EGFR-TKI 组的患者为 7.0 个月。虽然患者特征在基线时平衡，但标准 EGFR-TKI 患者的基线 CNS 肿瘤病变大小的中位数总和更大(奥希替尼组为 29 对 16 毫米)。

　　对于 CNS PFS 的终点，认为 2 组之间的差异在名义上具有统计学意义。

　　使用标准 EGFR-TKI 的患者中出现 CNS 进展的人数约为两倍(奥希替尼为 39% 对 20%)，并导致 12% 的奥希替尼患者和 30% 的标准 EGFR-TKI 患者出现新的 CNS 病变。

　　奥希替尼组患者的 CNN ORR 为 66%，标准 EGFR-TKI 组患者为 43%(比值比 [OR]：2.5;P= .011)。

　　在基线时至少有 1 个可测量病变的 41 名患者中(CNS 可评估的反应集 [cEFR];奥希替尼，22 名患者;标准 EGFR-TKI，19 名患者)，奥希替尼组患者的 CNS ORR 为 91%，患者为 68%标准 EGFR-TKIs(OR：4.6;P= .066)。

　　在 CNS 可评估反应集 (cEFR) 人群中，两组的中位反应时间为 6 周。然而，与奥希替尼相比，接受 EGFR-TKI 的患者的中位 CNS DOR 更长(分别为 18.7 个月和 15.2 个月)。同样在该人群中，两组的 CNS DCR 相似(奥希替尼为 95%，EGFR-TKI 为 89%;P= .462)。

　　研究作者指出，结合 FLAURA 报告的数据，这些数据表明，在基线时没有已知或治疗的 CNS 转移的患者亚组中，奥希替尼提供了防止脑转移发展的保护作用。

   在诊所使用奥希替尼

　　“这些数据非常令人印象深刻，”波士顿马萨诸塞州综合癌症中心癌症免疫治疗项目临床主任 Justin Gainor 医学博士说。他解释说，随着治疗方法的改进和患者对全身治疗的反应，中枢神经系统是疾病的避难所，疾病进展经常出现在大脑中。

　　Gainor 博士指出，在大多数癌症中，尤其是针对肺癌的靶向治疗，临床医生需要高度可穿透中枢神经系统的疗法。“91% 的颅内反应率非常令人印象深刻，”他说。

　　他还解释说，奥希替尼最初被批准用于治疗具有T790M看门人突变的EGFRm NSCLC。“来自 FLAURA 的数据和现在对基线 CNS 转移患者的分析提供了另一个原因，为什么 osimertinib 应该用于所有EFGRm 晚期 NSCLC患者的一线治疗，”他说。

　　Gainor 博士反对那些认为应在其他 EGFR-TKI 之后顺序使用奥希替尼的人。他说，大约 60% 的患者会发生看门人突变。此外，来自其他 EGFR-TKI 注册研究的数据表明，大约 30% 至 40% 停止初始 EGFR-TKI 治疗的患者不会继续接受额外的治疗，他补充道。

　　“测序论证假设，当患者因第一个 EGFR-TKI 复发时，所有人都会继续接受下一个。事实并非如此，”他说。

　　“我的观点是，应该首先给予最有效、最好的 EGFR-TKI，”Gainor 博士补充道。在 2017 年欧洲肿瘤内科学会会议上首次分享 FLAURA 的结果后，他说他一直在为适当的EGFRm 晚期 NSCLC的一线设置提供奥希替尼。

　　Gainor 博士指出，奥希替尼可能不会出现其他 EGFR-TKI 的耐药机制。他强调了奥希替尼的靶向和脱靶耐药机制，尽管他警告说，我们对奥希替尼耐药的大部分知识是基于患者在其他 EGFR-TKI 后接受奥希替尼(即，在T790M突变阳性人群中)。据报道，奥希替尼的靶向耐药是通过获得性EGFR密码子 797 (C797S) 突变引起的，并且通过MET扩增机制在旁路信号通路中产生脱靶突变。

　　“这项研究是对文献的重要贡献，并重申了可穿透大脑的药物的成功，”盖纳博士说。

　　根据 FLAURA 研究的数据，美国国家综合癌症网络指南推荐奥希替尼治疗EGFR致敏突变患者的 NSCLC。4AME 肺癌协作组也发布了关于使用奥希替尼的共识声明，其中包括对奥希替尼治疗可能出现的耐药机制的审查。

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