慢性淋巴细胞白血病的治疗策略和挑战

　　慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 是影响成人的最常见白血病，约占美国新诊断白血病的四分之一。美国癌症协会估计 2021 年有 21,250 例新的 CLL 病例和 4320 例 CLL 导致的死亡。

　　过去十年 CLL 疗法的快速进步改变了这种疾病的治疗前景，患者的治疗效果得到了显着改善。2然而，越来越多的选择及其潜在的挑战给临床决策带来了更大的复杂性，需要考虑每个患者的许多特定因素。

　　“我们现在有非常好的治疗方法，可以使用新的靶向药物对 CLL 进行一线治疗，但在某些情况下，患者可能会对这些疗法失去反应，”淋巴恶性肿瘤主任、医学博士、医学博士 Brian T. Hill 说克利夫兰诊所 Taussig 癌症研究所的项目和工作人员医生，以及俄亥俄州克利夫兰克利夫兰诊所勒纳医学院的医学副教授。

　　例如，尽管基于维奈托克的方案具有令人印象深刻的疗效，但诸如经过大量预处理的疾病、TP53异常和未突变的IGHV等因素与对这些疗法产生耐药性的高风险相关。3此外，估计有 3%-25% 的 CLL 患者会在病程中发生里氏转化。4“即使在当前时代，难治性 CLL 或 Richter 转化的疾病进展也代表着未满足的需求，”希尔博士最近告诉血液学顾问。

　　对于对共价 BTK 抑制剂耐药的患者，新型非共价 BTK 抑制剂如 pirtobrutinib(以前称为 LOXO-305)代表了一种有希望的替代方案。根据2021 年 3 月发表在《柳叶刀》上的 pirtobrutinib 的首次人体、开放标签 1/2 BRUIN 试验结果，这些药物“似乎具有较少的严重副作用，例如出血和心房颤动”，希尔博士著名的。

　　在 121 名先前接受过共价 BTK 抑制剂治疗的 CLL 或小淋巴细胞性淋巴瘤 (SLL) 患者中，pirtobrutinib 的总体缓解率 (ORR) 为 62%(95% CI，53-71)，具有相似的 ORR用于先前对 BTK 抑制剂、BTKC481 突变型疾病和BTK野生型疾病具有耐药性或不耐受性的 CLL 患者。5

　　1/2 期 BRUIN 试验正在进行中，一项在 CLL/SLL 患者中比较 pirtobrutinib 与 idelalisib 加利妥昔单抗或苯达莫司汀加利妥昔单抗的 3 期试验正在进行中。6根据礼来 Loxo Oncology 的一份声明，pirtobrutinib 在 CLL 中的其他 3 期试验也计划在不久的将来开始。7

　　“同样在地平线上，我们仍在探索使用 CAR-T 细胞的细胞疗法，初步数据表明，这种疗法对年轻、更健康的 CLL 患者有效，”希尔博士说。尽管这些药物尚未获得美国食品和药物管理局的批准，但正在进行多项注册试验以探索此类批准。

　　为了进一步讨论 CLL 的治疗策略和挑战，我们采访了新海德公园霍夫斯特拉/诺斯韦尔唐纳德和芭芭拉扎克医学院血液学和医学肿瘤学部门的研究员和副教授 Jacqueline C. Barrientos，医学博士，硕士，纽约。

   CLL 治疗中最常见的挑战是什么？

　　选择最佳治疗策略需要仔细评估患者的特征——合并症、年龄、健康状况、任何器官功能受损、既往治疗方案——以及肿瘤的预后标志物，如高风险细胞遗传学和IGHV突变状态。例如，诊断为 17p 缺失的 CLL 患者不应接受化学免疫疗法，因为这些方案会使患者暴露于过度毒性。

　　对这些患者有效的唯一方案是新药(伊布替尼、阿卡替尼、维奈托克)。鉴于该疾病具有 17p 缺失的侵袭性，考虑到潜在的早期复发，许多 CLL 研究人员会建议连续每日给药而不是固定持续时间的方案。

　　在美国，大多数被诊断为 CLL 的患者现在正在接受靶向药物治疗。在随机临床试验中，这些新型药物已被证明优于化学免疫疗法。尽管与化疗相比，这些药物的总体耐受性要好得多，但它们具有特殊的毒性特征，需要量身定制的治疗方法。9我们希望患者能够耐受这些方案，而无需药物持有、停药或剂量调整。

　　没有随机头对头临床试验测试 BTK 抑制剂与 venetoclax 的对比，因此任何治疗决定都需要考虑到 BTK 抑制剂持续给药直到出现疾病进展或耐受性问题，而 维奈托克 是作为固定的-持续治疗策略与单克隆抗体相结合。

    CLL 治疗策略的最新进展是什么？

　　毫无疑问，新型药物已经改变了我们诊断为 CLL 的患者的治疗模式和预期寿命。尽管取得了这些进展，但患者可能会因使用这些药物而产生毒性。最近在 ASCO 2021 和 EHA 2021 上公布的数据表明，更具选择性的第二代 BTK 抑制剂阿卡替尼表现出不劣于伊布替尼，且具有相同的中位无进展生存期。阿卡替尼具有较少的心血管毒性，随着时间的推移仍然可能发生，但频率和严重程度较低。

　　研究第二代 BTK 抑制剂 zanubrutinib 的研究人员提供了他们 3 期试验的早期数据，但这些数据尚未完全成熟——初始数据很有希望，但需要更长时间的随访才能得出可靠的结论。11这些报告没有回答选择哪种第二代 BTK 抑制剂的问题，目前也没有正在进行的研究来解决这个问题。

   该领域最紧迫的剩余研究需求是什么？

　　我们目前正在评估联合治疗策略的作用，看看我们是否可以获得更深的缓解，从而提供免治疗缓解的机会，尤其是在年轻患者中。我们从伊马替尼的实际经验中了解到，随着时间的推移，对需要无限期服用的药物的依从性会降低。

　　联合治疗策略可能不是每个人的正确选择，因为它们可能会导致更多的毒性。最近提交的 CAPTIVATE 和 GLOW 试验(研究 伊布替尼和 维奈托克的组合作为一线治疗)表明，老年患者队列中严重毒性的发生率较高。12,13

　　另一个重要的研究领域是确定对肿瘤产生耐药机制(例如 BTK 突变或 PLCg 突变)的患者有效的新型药物。尽管存在这些突变，但正在研发中的新型药物，如 CAR-T 细胞疗法和可逆 BTK 抑制剂，在患者中显示出有希望的活性。

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