依鲁替尼加纳武单抗在 4 个 R/R NHL 或 CLL 患者队列中的应用

　　根据一项前瞻性、开放标签、探索性 1/2a 期研究的结果，将依鲁替尼和纳武单抗的组合用于 4 组复发或难治性高危慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 或小淋巴细胞淋巴瘤 (del17p或 del11p)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)或 Richter 转化。在这些组中，与该亚组中单药依鲁替尼的历史对照相比，只有后一组患者被发现具有有希望的总体缓解率 (ORR)。这项研究发表在《柳叶刀血液学》上。

　　有临床前证据表明依鲁替尼和抗 PD-1 药物具有协同抗肿瘤活性，即使在单独对依鲁替尼无反应的模型中也是如此。因此，有人提出依鲁替尼可能会增强免疫检查点抑制剂的活性。

　　共有 141 名患者接受了研究治疗。在研究的第 1 阶段部分，2 剂口服依鲁替尼(420 毫克和 560 毫克，每天)与纳武单抗(每 2 周静脉给药 3 毫克/千克)联合给药至 14 名患者(即每次给药 7 名患者) arm) 以确定每个患者队列中依鲁替尼的 2 期剂量。根据安全性评估，确定 ibrutnib 的最佳 2 期剂量对于 CLL 或小淋巴细胞白血病患者为 420 毫克，对于其他 3 组患者为 560 毫克。此外，伊布替尼和纳武单抗的药代动力学参数不受同时给药的影响。

　　在研究的剂量扩展部分，35 名和 92 名患者分别接受了较低和较高剂量的依鲁替尼联合纳武单抗。个别患者队列的 ORR 为：61%(CLL 或小淋巴细胞淋巴瘤)、33%(滤泡性淋巴瘤)、36%(DLBCL)和 65%(Richter 转化)。与这些患者组中单药依鲁替尼研究的历史对照相比，只有 Richter 转化队列的 ORR 高于单药依鲁替尼研究中观察到的 ORR。

　　在这项研究中，腹泻、中性粒细胞减少和疲劳是最常报告的不良事件。最常见的 3/4 级不良事件是中性粒细胞减少症和贫血。中性粒细胞减少的 3/4 级发生率从 DLBCL 患者的 18% 到 CLL 或小淋巴细胞淋巴瘤患者的 53%，而 3/4 级贫血发生率从滤泡性淋巴瘤患者的 13% 到滤泡性淋巴瘤患者的 35%里氏变换。皮疹和丙氨酸氨基转移酶升高是最常报告的 3/4 级免疫相关不良事件。与在类似患者群体中评估的单药依鲁替尼研究相比，本研究中 3-5 级不良事件的发生率更高，尽管免疫相关反应的发生率与单独接受纳武单抗的患者研究中观察到的发生率相似。

　　这项研究的一些局限性包括每个患者队列中的患者数量相对较少，以及随访时间相对较短。

　　鉴于这些初步疗效结果，以及与其他评估单独依鲁替尼的研究结果相比，依鲁替尼联合纳武单抗的毒性增加的发现，作者在结论中写道：“依鲁替尼和纳武单抗联合方案在患有Richter 转化是有希望的，值得在对伊布替尼单药治疗无反应的 Richter 转化患者中得到证实。尽管如此，他们写道，他们研究中的 Richter 转化患者以前没有接受过依鲁替尼治疗。

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