依鲁替尼治疗 CLL 的研究显示出益处，但提出了关键问题

　　针对慢性淋巴细胞白血病 (CLL)(最常见的淋巴癌之一)发展中的关键机制的努力已经导致了几种新的治疗方法。其中，对于身体虚弱而无法进行积极治疗的患者，依鲁替尼成为一种强有力的治疗方法。1但对于更健康的 CLL 患者，这种药物的益处有一段时间仍然未知。

　　发表在《新英格兰医学杂志》上的一项 3 期研究表明，依鲁替尼加利妥昔单抗对这些更健康的患者有益。2尽管数据有助于阐明依鲁替尼在 CLL 中的潜在作用，但它们也对这种治疗方法的未来提出了难题。

　　70 岁或更年轻的其他健康 CLL 患者的标准一线治疗是氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗 (FCR) 的化学免疫治疗方案。患有免疫球蛋白重链可变区 (IGHV) 突变疾病的患者通过这种治疗获得了特别好的结果：大约一半的患者在初始治疗后长达 8 年内保持无进展。然而，治疗后的实质性毒性作用，包括骨髓抑制、骨髓增生异常风险和感染性并发症，促使研究人员探索其他治疗途径——尤其是依鲁替尼。

　　依鲁替尼抑制布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK)，这是一种参与 B 细胞发育、分化、增殖和存活的 B 细胞信号蛋白。在研究表明该药物对复发性 CLL 患者和未经治疗的 CLL 虚弱患者有效后，研究人员一直渴望研究其在年轻患者的一线治疗中的作用。

　　迄今为止，大多数研究都探讨了依鲁替尼作为单一疗法的使用。然而，这项由加利福尼亚州斯坦福大学医学院的 Tait Shanafelt 医学博士领导的试验将依鲁替尼与利妥昔单抗联合，并将该方案与 FCR 的标准治疗进行了比较。

　　该研究从 529 名患者开始，所有患者均患有先前未经治疗的 CLL。共有 354 名患者(均不超过 70 岁)被随机分配接受依鲁替尼-利妥昔单抗治疗，包括 1 个周期的依鲁替尼，然后是 6 个周期的依鲁替尼-利妥昔单抗联合治疗，然后是单独的依鲁替尼，无限期服用直至疾病进展。对照组175例患者接受6个周期的FCR化学免疫治疗。主要终点是无进展生存期(PFS)，总生存期(OS)作为次要终点。

　　依鲁替尼-利妥昔单抗组的患者在 6 个周期的第 1 天至第 28 天期间每天接受 1 剂 420 毫克的依鲁替尼，直到他们的疾病进展或副作用变得无法忍受。除了这个剂量外，他们还在第 2 至第 7 个周期内接受了利妥昔单抗。 FCR 组接受了 6 个周期的 FCR。

　　在中位随访时间为 33.6 个月时，Shanafelt 博士和团队发现了实验性治疗的益处。那时，实验组中 89.4% 的患者没有出现疾病进展，而对照组为 72.9%。OS 率与益处相呼应：实验组中 98.8% 的患者仍然活着，而对照组中的患者为 91.5%。

　　研究人员想知道IGHV突变的 CLL患者的治疗效果是否会有所不同。将现有患者分为 2 个亚组，他们发现对于携带突变的患者，这两种方案几乎相同——事实上，FCR 证明有效 0.3%。然而，对于那些没有突变的患者，依鲁替尼-利妥昔单抗组合优于 FCR：3 年 PFS 为 90.7%，而分别为 62.5%。没有IGHV突变疾病的实验组中的患者也经历较少的严重感染。

　　研究人员得出结论，就 PFS 和 OS 而言，依鲁替尼-利妥昔单抗治疗优于 FCR。他们报告说，进展风险降低了 65%，死亡风险降低了 83%。这种优越的 PFS 也存在于高风险亚组中，包括 Rai III 期或 IV 期疾病、染色体 11q22.3 缺失和未突变IGHV 的患者。

　　研究合著者、纽约 Feinstein 医学研究所副教授 Jacqueline Claudia Barrientos 医学博士强调，该研究没有提供任何证据表明添加利妥昔单抗比单独使用依鲁替尼改善了结果或缓解持续时间。由于该研究不包括依鲁替尼单药治疗组，因此无从得知。“我不认为我们应该在一线使用 ibrutinib 加利妥昔单抗联合治疗，除非在特定情况下，例如不受控制的自身免疫并发症或患有非常侵袭性疾病需要联合治疗的患者，因为单药治疗需要很长时间， ”巴里恩托斯博士说。

　　她还指出，广泛使用依鲁替尼作为一线治疗会引发几个问题。她说，尽管依鲁替尼引起的骨髓抑制似乎比 FCR 少，但“仍有其他问题会影响生活质量。”这些包括出血、关节痛、腹泻、心律失常和其他副作用。Barrientos 博士指出，由于依鲁替尼需要无限期服用，因此解决这些并发症至关重要。

　　成本是另一个问题。同样，依鲁替尼疗法的长期性质是问题所在：该药物可能过于昂贵而无法维持治疗。在 2015 年发表在《肿瘤学实践杂志》上的一篇论文中，Shanafelt 博士讨论了向新的靶向药物(如依鲁替尼)用于 CLL 的一线治疗的趋势所面临的潜在经济负担。3这一转变，Shanafelt 博士写道，“将显着增加照顾 CLL 患者的个人自付费用和社会成本。这些成本考虑可能会通过限制访问和降低依从性来破坏这些代理的潜在前景。”

　　未参与该研究的德克萨斯州休斯顿 MD 安德森癌症中心医学副教授 Nitin Jain 对研究结果持乐观态度。他说，结果不仅具有统计学意义，而且具有临床意义。“这项研究为年轻的 CLL 患者建立了一种新的治疗模式，”他说。然而，他强调，根据研究结果，这种益处仅限于IGVH 未突变疾病的患者。

　　正如 Jain 博士所看到的，这项研究只是显示依鲁替尼和新药如何最好地使 CLL 患者受益的又一个难题。“几项正在进行的随机研究正在评估靶向疗法与化学免疫疗法的组合，”Jain 博士指出。“这些研究的结果将进一步帮助确定 CLL 患者的最佳前线方法。”

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多伊布替尼详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08