CLL 中的依鲁替尼和高血压：风险是什么？

　　依鲁替尼是布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 的不可逆抑制剂，BTK 是 B 细胞受体 (BCR) 和细胞因子 (CYK) 通路的组成部分。依鲁替尼被美国食品和药物管理局批准用于多种 B 细胞相关疾病，包括套细胞淋巴瘤 (MCL)、慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)、华氏巨球蛋白血症 (WM)、边缘区淋巴瘤(MZL) 和慢性移植物抗宿主病 (cGVHD)。依鲁替尼的使用与多种不良事件 (AE) 相关，其中心血管 (CV) 毒性是最常研究的一种。

　　尽管已经提出了几种机制，但尚未完全阐明解释与依鲁替尼相关的心血管风险的确切病理生理学。依鲁替尼已被证明可抑制磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/Akt 通路，这可能导致血管组织纤维化和细胞重塑增加。2其他机制包括 VEGF 下调、一氧化氮减少和促进内皮细胞功能障碍。

　　根据药物的处方信息 (PI)，潜在的心血管毒性包括心律失常，如室性快速性心律失常(0.2% 的患者为 3 级或更高)和心房颤动(4% 的患者为 3 级或更高)。在临床试验中，12% 的患者报告了任何级别的高血压 (HTN)，5% 的患者发生了 3 级或更高级别的事件，中位发病时间约为 6 个月。

　　尽管 PI 中报告了这些数字，但多项上市后研究指出 CV 相关 AE 的百分比较高。

　　为了进一步阐明与依鲁替尼相关的“真实世界”心血管风险，由 Dickerson 及其同事领导的一组作者最近发表了一项研究，评估新发或恶化 HTN 的发生率以及 HTN 与发生的主要不良心血管事件的关系。 MACE)包括心律失常、急性心肌梗塞(AMI)、脑血管意外(CVA)、心力衰竭和心血管死亡。3

　　作者回顾性评估了 2009 年至 2016 年期间在俄亥俄州立大学的一个中心接受依鲁替尼治疗的 562 名成年淋巴系统恶性肿瘤患者。 新 HTN 定义为在 3 个月内两次单独就诊时收缩压 (SBP) 为 130 mmHg 或更高.根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 的 HTN 等级增加或患者抗 HTN 药物的增加来诊断 HTN 恶化。基线 HTN 定义为在开始使用依鲁替尼之前 3 个月内 2 次就诊时 SBP 为 130 mmHg 或更高，或有报告的 HTN 病史且目前使用至少 1 种抗 HTN 药物。

　　大多数患者被诊断为 CLL (73.8%) 并因疾病复发而接受依鲁替尼治疗。而且，在开始使用依鲁替尼时，62% 的患者被诊断为 HTN，其中 63% 正在接受至少 1 种抗 HTN 药物治疗。

　　在中位 30 个月内，78.3% 的患者出现新的或恶化的 HTN，其中统计分析显示至少可能与依鲁替尼有关。SBP 的平均增加为 5.2 mmHg (+/- 20.7 mmHg)，新的或恶化的 HTN 累积发生率为 50% 1.8 个月。

　　在没有基线 HTN 的患者(215 人，38.2%)中，71.6% 的患者在使用依鲁替尼时出现新的 HTN，SBP 平均增加 13.4 mmHg(+/- 20.1 mmHg)。达到 50% 累积发病率的时间为 4.2 个月。

　　基线 HTN 患者(347 人，61.7%)有 82.4% 的患者 HTN 恶化。此外，37.6% 的患者在使用依鲁替尼时出现了高级别(3 或 4 级)HTN，其中 17.7% 的患者没有基线 HTN。最后，3.4% 的患者因 HTN 相关事件住院，只有 3 名患者继发于不受控制的 HTN 需要减量或停药。

　　单变量分析得出结论，增加的体重指数 (BMI)、年龄、糖尿病史、CLL 和同时使用蒽环类药物与新发或恶化的 HTN 相关。有趣的是，依鲁替尼剂量与新发或恶化的 HTN 之间没有关联。

　　多变量分析显示结果略有不同，CLL(相对于非 CLL，HR，1.64;95% CI，1.17-2.28，P=.004)，CYP3A4 使用(HR，1.80;95% CI，1.25-2.59，P= .02) 和基线 SBP 都与 HTN 的发展有关。

　　37.2% 的依鲁替尼患者开始或增加抗 HTN 药物的数量，18% 的患者需要 3 种或更多药物。患者接受了几种不同类别的抗高血压药物治疗，然而，没有一种药物与更好的 HTN 控制相关。相反，开始使用抗 HTN 药物与较低的 MACE 风险相关(HR，0.40;95% CI，0.24-0.66)。

　　在所有患者的 16.5% 中观察到 MACE，其中 19.1% 的病例发生在新发或恶化的 HTN 患者中，而在没有 HTN 或稳定的 HTN 患者中为 8.2% (P= .03)。MACE 发生率包括房颤 (13%)、新发心力衰竭 (3.7%)、CVA (2.1%)、AMI (1.4%)、室性心律失常或心源性猝死 (1.1%)。新发或恶化的 HTN 与 MACE 增加相关(HR，2.17;95% CI，1.08-4.38)。有趣的是，开始依鲁替尼后 SBP 增加的幅度并不对应于 MACE 的发展。

　　作者得出的结论是，超过 75% 的接受依鲁替尼治疗的淋巴恶性肿瘤患者会出现新的或恶化的 HTN。这种新的或恶化的 HTN 导致发生 MACE 的风险增加了两倍以上。

　　这项研究提出了几个有趣的观点。本研究报告的发病人数明显高于 PI 中列出的人数。因此，在开始使用依鲁替尼时，现在更重要的是查看患者的 CV 病史，包括最近的实验室检查、心电图 (ECG) 和超声心动图 (ECHO)。

　　开始使用依鲁替尼需要与所有患者(不仅仅是有 CV 病史的患者)就潜在的 CV 风险进行详细讨论，并在患者的病历中详细记录。

　　根据这项研究，大多数患者在开始治疗后相对较早(约 4 个月内)出现 SBP 增加导致新诊断为 HTN 或 HTN 恶化。因此，应协调办公室的密切跟进。如果患者出现任何可疑的心肺症状，如头晕、心悸、晕厥、胸痛或呼吸急促，那么在开始依鲁替尼之前进行基线心电图检查是很重要的，如果患者出现任何可疑的心肺症状，则重复检查心电图的阈值较低。还应考虑将任何相关发现立即转诊至心脏病学。

　　一旦诊断出新的 HTN，应考虑及时治疗(有或没有心脏病学的指导)，特别是因为这项研究强调了 HTN 治疗与 MACE 风险降低的关联。根据显着药物相互作用 (DDI) 的可能性，尤其是与 CYP3A 抑制剂的相互作用，在每次就诊期间进行完整的药物协调至关重要。CYP3A 抑制剂会增加依鲁替尼的血浆水平，从而使患者接触更多药物，并可能增加心血管相关 AE 的风险。

　　涉及依鲁替尼的未来研究可能旨在确定哪些患者可能发生 CV AE 的更好预测因子，以及哪些药物可能提供最佳反应和临床结果。

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