改变慢性淋巴细胞白血病管理的新治疗方法

　　新的分子疗法现在正在为延长慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者的无进展生存期 (PFS) 和增加总生存期 (OS) 铺平道路。

　　尽管近年来 CLL 的治愈率有所提高，但由于淋巴结和骨髓中的耐药性癌细胞，该疾病经常复发。然而，新的疗法可能很快就能克服这个问题。

　　根据白血病和淋巴瘤协会的数据，CLL 是美国最常见的白血病形式。CLL 往往会影响老年人，并且由于预期寿命延长，预计未来几年其患病率会增加。2011 年新发 CLL 病例总数估计为 14,570 例，男性(8,520 例)比女性(6,050 例)更常见。

　　一个最近发表在研究新英格兰医学杂志的发现，新药依罗替尼已经证明了其可能性是一种安全，有效的，有针对性的进行治疗CLL。该研究表明，CLL 患者可以接受这种药物进行延长治疗，并且血液学毒性作用最小。

　　“当我们将看到疗法发生变化时，我们正处于 CLL 非常激动人心的时刻。化疗将转向无需化疗的靶向治疗，这将成为该疾病治疗的未来。我认为依鲁替尼是令人兴奋的新药之一，而且还有很多，”俄亥俄州哥伦布市俄亥俄州立大学综合癌症中心 CLL 专家兼血液学部主任 John Byrd 医学博士说。

　　CLL 是一种 B 细胞癌症，而依鲁替尼是第一种针对布鲁顿酪氨酸激酶设计的药物，布鲁顿酪氨酸激酶是一种对 CLL 细胞存活和增殖必不可少的蛋白质。Byrd 博士说，与其他 CLL 疗法不同，依鲁替尼可以杀死恶性 B 细胞，但对健康 T 细胞几乎没有影响。他和他的同事对 85 名 CLL 复发患者(中位年龄 66 岁)进行了一项评估依鲁替尼的安全性、有效性和药代动力学的研究;51 名患者接受了 420 毫克剂量的依鲁替尼，34 名患者接受了 840 毫克剂量。

　　依鲁替尼产生了 71% 的总缓解率(完全和部分)，并且即使在具有高风险遗传病变的患者中也与非常好的结果和高频率的持久缓解相关。16 个月时，估计 PFS 率为 75%，OS 率为 83%。2Byrd 博士说，长期使用这种药物会引起腹泻、疲劳和上呼吸道感染等副作用，这些副作用通常不会延误治疗。

　　“依鲁替尼是迄今为止经过测试的最活跃的药物，它的作用不受不良预后因素的影响。所以，这是一个重要的进步，”伯德博士告诉ChemotherapyAdvisor.com。

　　他说，对依鲁替尼的反应似乎与临床风险因素以及治疗前存在的遗传风险因素无关。该研究表明，晚期疾病患者的反应相似，并且不受先前接受的 CLL 治疗次数的影响。

年轻患者可能需要与年长患者不同的治疗

　　在确定 CLL 患者的治疗方法时，通常不考虑年龄;然而，最近发表在临床肿瘤学杂志(JCO) 上的一项研究表明，老年患者可能对常用的 CLL 疗法(如氟达拉滨)的反应不佳。3

　　研究人员发现，氟达拉滨改善了 70 岁以下患者的 PFS 和 OS，但苯丁酸氮芥在 70 岁以上的患者中倾向于产生更高的 OS 率。利妥昔单抗联合氟达拉滨与单独使用氟达拉滨相比，无论是年轻患者还是老年患者，都可以改善 PFS 和 OS。该研究还表明，化疗或化学免疫疗法后的阿仑单抗巩固治疗并没有改善年轻或年长患者的 PFS 或 OS。3

　　“当我们谈论 CLL 时，年龄确实很重要，”JCO研究的合著者 Byrd 博士说。他说，CLL 最常发生在 65 岁及以上的成年人身上，诊断时的平均年龄为 72 岁。然而，大多数 CLL 临床试验参与者都在 60 岁出头。Byrd 博士说，这项研究表明苯丁酸氮芥在老年患者中优于氟达拉滨，CD20 抗体疗法如利妥昔单抗似乎对所有 CLL 患者的一线治疗都是有益的。

   寻找合适的治疗组合

　　根据最近的一项 2 期研究，将依鲁替尼和利妥昔单抗(Rituxin®)相结合的双管齐下的方法可能会在侵袭性 CLL 患者中产生显着的反应，并且只有轻微的副作用。4研究人员对 40 名 CLL 高危患者进行了一项研究，这些患者在整个治疗过程中接受口服 420 mg 依鲁替尼，在第 1 周至第 4 周每周输注利妥昔单抗(375 mg/m2)，并在接下来的 5 个月内每月输注利妥昔单抗.

　　在 6 个月的随访中，40 名患者中有 33 名 (83%) 有总体反应，32 名 (80%) 患者有部分反应，1 名患者 (3%) 有完全反应。4之前对依鲁替尼进行的研究表明，由于持续的淋巴细胞增多，反应减弱。在目前的这项研究中，淋巴细胞增多达到峰值较早，持续时间比单独使用依鲁替尼时更短。

　　治疗耐受性良好，许多患者报告在三个周期的治疗后整体健康和生活质量有所改善。尽管研究结果很有希望，但研究人员表示，随访时间很短，需要进行更大规模的研究。“对于给予这种组合的高风险患者，我们发现患者进入缓解期更快。因此，与单药依鲁替尼相比，可能有优势，后者需要更长的时间。这是否会影响无进展生存尚不清楚，”德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心白血病系副教授、医学博士 Jan Berger 说。

   与 CLL 储备作斗争

　　目前，位于新罕布什尔州黎巴嫩达特茅斯 - 希区柯克的诺里斯棉花癌症中心的研究人员正在研究 CLL 癌细胞导致某些患者对治疗产生抗性的机制。他们将棉酚与 navitoclax 结合使用，试图克服对 BCL2 抑制剂 ABT-737 的耐药性。5

　　淋巴结中的 CLL 细胞会增加一种称为 BCL-X 的蛋白质的水平。棉酚似乎抑制 BCL-X，这使得 navitoclax 能够更有效地杀死癌细胞。研究人员在体外CLL 细胞上测试了这两种药物的组合。5

　　“我会说人们非常乐观，”该研究的高级研究员、达特茅斯学院盖泽尔医学院的药理学和毒理学教授艾伦·伊士曼博士说。

　　Eastman 博士说，近年来已将这两种药物用于 CLL 患者，但从未联合使用。现在，他认为这可能是迄今为止最有希望的组合方法之一。“我对未来感到兴奋。我们在临床上有一些很好的药物，还有一些组合正在准备中，这将进一步提高生存率，”他在接受ChemotherapyAdvisor.com采访时说。

　　尽管目前的化疗组合提高了治愈率，但副作用往往很严重。大量 CLL 死亡是由于与治疗相关的继发性癌症。现在有希望随着这些新的治疗方法很快改变。“现在与 CLL 患者的讨论有所不同，因为我们可以讨论 CLL 疾病生物学和 B 细胞受体信号在 CLL 中的作用，”伯杰博士说。

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