用克唑替尼治疗的IV 期ALK阳性非小细胞肺癌 患者的总生存期

　　靶向治疗越来越普遍地用于治疗含有驱动突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)，并显着改善了生存结果。特别是 ALK 抑制剂，目前美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了 4 种类型的 ALK 抑制剂，它们与ALK阳性 IV 期 NSCLC患者的中位总生存 (OS) 时间约为 7 年相关，与这些患者在这些药物可用之前的 4 个月相比。

　　最近的研究回顾性分析了2009 年至 2017 年间在奥罗拉科罗拉多大学癌症中心接受治疗的110 名ALK阳性 IV 期 NSCLC患者的临床结果，以确定与中位总生存期 (OS) 相关的临床变量。2该队列主要是白种人 (80%)，男性和女性平均分配。超过 80% 的患者从不吸烟，33 名患者在诊断为 IV 期疾病时有脑转移。

　　研究发现，转移器官数量较多的患者和男性患者的中位 OS 较差，而在克唑替尼之前或之后接受培美曲塞化疗的患者的中位 OS 较长。重要的是，IV 期诊断时存在脑转移与较差的中位 OS 无关。

　　该队列中几乎所有(105 名)患者都接受了克唑替尼治疗，这是 2011 年 FDA 批准的第一种 ALK 抑制剂，在 102 名接受克唑替尼治疗后出现进展的患者中，78.4% 接受了第二种 ALK 抑制剂治疗。与之前的研究一致，研究人员发现从诊断为 IV 期疾病之日起的中位 OS 为 81 个月，而接受第二种 ALK 抑制剂的患者的中位 OS 为 86 个月。对照组 963 名任何类型的 IV 期 NSCLC 患者在同一时间段内在中心接受治疗，其中位 OS 约为 9 个月。

　　“这项研究很好地说明了，如果您有特定的基因改变并且有针对性的治疗，那么获得适当的靶向治疗如何真正以积极的方式影响长期生存，”医学博士 Jose M. Pacheco 说。科罗拉多癌症中心告诉癌症治疗顾问。

　　“这项研究对于那些在互联网上看到的数字与我们报告的数字大不相同的患者来说也是个好消息，因为 [某些癌症] 网站......没有按基因异常类型报告存活率，”负责人 Pacheco 博士解释说该研究的作者发表在《胸部肿瘤学杂志》上。“你可能患有一种预后更好的肺癌，而且你可以活很长一段时间。”

　　“随着我们对这些患者的治疗改进，中位 OS 可能会增加，因为我们使用艾乐替尼和布加替尼，而不是克唑替尼作为一线 ALK 抑制剂，”帕切科博士补充道。艾乐替尼和布加替尼是分别于 2015 年和 2017 年获得 FDA 批准的第二代 ALK 抑制剂，已被证明比克唑替尼具有更大的疗效。3

　　2017 年法国ALK阳性、主要是晚期 NSCLC患者的一项回顾性研究报告了与 Pacheco 博士的研究一致的中位 OS：在接受克唑替尼治疗的患者中，从转移性疾病诊断开始，随后接受艾乐替尼和/或色瑞替尼治疗的患者的中位 OS 为 89.6 个月。42015 年在美国、欧洲、亚洲和澳大利亚的 4 家机构对接受克唑替尼继以色瑞替尼治疗的晚期ALK阳性 NSCLC患者进行的一项回顾性研究报告称，自转移性疾病诊断之时起，中位 OS 为 49.4 个月。5Pacheco 博士推测，本研究中较低的中位 OS 可能是因为色瑞替尼的 ALK 抑制剂效力低于艾乐替尼。

    影响结果的临床变量

　　Pacheco 及其同事的主要发现之一是，IV 期疾病诊断时的脑转移与较差的中位 OS 无关。Pacheco 博士说，先前的研究表明，患有脑转移的ALK阳性 NSCLC 患者可能有良好的预后，但在当前的治疗时代，脑转移是否会影响生存尚未得到证实。6这些患者的中位 OS 延长可能是因为研究中的大多数 (78.4%) 患者接受了具有良好中枢神经系统疗效的二级 ALK 抑制剂，尽管克唑替尼没有高中枢神经系统外显率，他补充说.

　　波士顿马萨诸塞州总医院癌症中心胸部肿瘤科主任 Alice T Shaw 医学博士说，在这项研究中看到脑转移似乎没有影响 OS 令人“放心”。“我们为我们的患者提供了如此多的可穿透大脑的 ALK 抑制剂，即使是那些患有脑转移的患者也能做得非常好，”她说。Shaw 博士领导了 2015 年的研究，该研究报告了 49.4 个月的中位 OS，但并未参与当前的研究。

　　Pacheco 及其同事确实发现，在 IV 期疾病诊断时，受疾病影响的每个额外器官(例如脑、骨、肺和其他部位)的死亡风险相对增加 49%。“众所周知，疾病在诊断时越广泛，结果越差，”可能是因为它反映了更具侵袭性的疾病或更高的转移性传播倾向，Shaw 博士说。

　　此外，与队列中的女性相比，男性患者的相对死亡风险高 2.4 倍。Shaw 博士指出，这种差异的原因尚不清楚，但这些发现与其他研究一致，并且可能适用于所有类型的 NSCLC，而不仅仅是ALK阳性类型。

　　在开始使用克唑替尼之前或之后，对研究中的 46 名患者进行了基于培美曲塞的化疗。患者每增加一个月接受这种治疗，死亡风险就会相对降低 7%。然而，正如 Shaw 博士解释的那样，在这项研究中，培美曲塞为基础的化疗可能是获得任何类型治疗的替代品。

　　“我们总是首先使用 ALK 抑制剂，大多数患者会接受连续的 ALK 抑制剂治疗，通常是 2 或 3 次，有时是 4 或 5 次，然后如果失败，将转向基于培美曲塞的治疗，”Shaw 博士说。

　　Shaw 博士和她的同事在 2018 年发表了一篇文章，推荐艾乐替尼作为新诊断的ALK阳性 NSCLC患者的一线 ALK 抑制剂，尽管标签外的布加替尼和色瑞替尼也是可接受的治疗选择。7该建议部分基于名为 ALEX(ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02075840)的3 期临床试验的结果，Shaw 博士是该试验的研究人员，该试验证明未经治疗的晚期ALK阳性 NSCLC患者的无进展生存期更长与接受克唑替尼的组相比，他们被随机分配接受艾乐替尼治疗。

    以成功为基础

　　Shaw 博士说，与ALK抑制剂可用之前ALK阳性 NSCLC患者的生存结果相比，总生存期约为 7 年是“非凡的”。她补充说：“我们实际上可以继续以此为基础，通过更好的疗法和对耐药突变的更好理解。”

　　2018 年 12 月，FDA 批准劳拉替尼作为第三代 ALK 抑制剂，用于接受艾乐替尼或色瑞替尼作为一线 ALK 抑制剂或克唑替尼和二级 ALK 抑制剂治疗后疾病进展的转移性ALK阳性非小细胞肺癌患者。8劳拉替尼可以克服所有已知的 ALK 抑制剂耐药突变，这些突变导致对艾乐替尼、色瑞替尼和布加替尼产生耐药性。

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