拉罗替尼 能否为 TRK 融合阳性实体瘤患儿带来新希望？

　　根据研究结果，口服选择性神经营养性原肌球蛋白受体激酶 (TRK) 抑制剂拉罗替尼 (LOXO-101) 具有良好的耐受性，并在患有具有TRK基因融合的实体瘤的婴儿、儿童和青少年中表现出“令人鼓舞”的抗肿瘤活性发表在《柳叶刀肿瘤学》上。

　　“我们所看到的疗效是前所未有的，”主要研究作者、达拉斯德克萨斯大学西南医学中心的儿科血液学家-肿瘤学家 Theodore W. Laetsch 医学博士说。“几乎所有儿童都有持久的反应，包括可能需要截肢来治疗肿瘤的局部晚期肿瘤患者和不太可能存活的化疗难治性转移性疾病患者。”

　　实体瘤携带TRK融合的 15 名儿科患者中有 14 名(93%)“持续肿瘤消退”。其余患者的肿瘤消退不符合客观反应的 RECIST 标准。7 名具有TRK阴性肿瘤的患者都没有客观反应。

　　“虽然我当然不能代表 FDA [美国食品和药物管理局]，但我确实认为很可能在没有第 3 阶段试验的情况下获得批准，”莱奇博士说。“这里观察到的反应率是前所未有的，这些反应对大多数患者来说都是持久的。对于一些儿童，例如复发性转移性肉瘤，我认为随机 3 期试验是不道德的，因为我们观察到的拉罗替尼的结果远远优于标准治疗。此外，拉罗替尼在儿童和成人中均具有良好的耐受性。风险/收益比非常有利。

　　“TRK融合在一些罕见的儿科癌症中非常常见，特别是婴儿纤维肉瘤和先天性中胚层肾瘤，并且已经在一系列其他儿科癌症中得到了描述，”Laetsch 博士补充道。“因此，我们对在儿童中研究这种药物感到非常兴奋。”

　　此外，他的团队没有等到成人临床试验完成。由于该药物具有良好的安全性和有效性，在第一个TRK融合成人接受治疗仅 9 个月后，第一个儿童接受了试验治疗。

　　一例TRK阴性癌症儿童 3 级丙氨酸转氨酶升高是唯一的剂量限制性毒性。然而，报告了另外两个与药物相关的严重不良事件：3 级恶心和 3 级射血分数下降。

　　“这项研究在儿童中开始的速度，以及液体制剂的可用性，以便我们可以治疗无法吞咽药丸的非常年幼的儿童，这真的是独一无二的，”他说。

　　西班牙 Niño Jesus 医院的医学博士、博士 Lucas Moreno 补充说，这是未来儿童癌症实验性治疗研究的一个很有前景的模型，他对这项研究的评论与研究同时发表。

　　“研究人员和开发拉罗替尼的申办者明白，患有TRK阳性癌症的婴儿有很高的未满足需求，因此加快了药物的开发，以尽快启动试验，”他说。“这导致了针对这种罕见适应症的快速开放、快速累积试验，并显示出对TRK阳性肿瘤儿童的显着临床益处，不仅在持久的放射学反应方面，而且在非常方便的非致残性手术方面年轻的时候。”

　　莫雷诺博士告诉癌症治疗顾问，普遍认为儿童早期临床试验有风险“是一种必须改变的误解”。

　　“目前，对于大多数成人抗癌药物，从完成成人 1 期研究到开始儿科试验的时间跨度太长，这剥夺了儿童和青少年获得创新疗法的机会，”莫雷诺博士说。“这项研究表明，在具有强大生物学原理和大量未满足需求的情况下，药物可以迅速转化为儿科试验，并为传统上被排除在早期临床试验之外的患者群体(如婴儿)带来好处。”

　　TRK 受体参与大脑发育和神经元功能——这对于需要多年神经发育的年轻癌症幸存者来说是一个潜在的问题。

　　虽然该研究没有产生神经毒性的证据，但莫雷诺博士指出这并不特别令人惊讶，因为早期试验的随访期很短。当患者有长期生存的机会时，需要对接受任何新型靶向药物治疗的患者进行长期随访——本研究中的儿童就是这种情况。

　　Laetsch 博士指出，动物研究表明，TRK 受体主要参与子宫内的大脑发育。“出生后，这些功能似乎更加有限，并且正在对这些患者进行随访以评估长期副作用，”他说。然而，与其他哺乳动物相比，人类出生后大脑发育的比例更大，并且参与神经元分化的 TRK 蛋白可能在前额叶皮层的出生后发育中很活跃。5

　　“我们在早期临床试验中目睹了几个非常成功的药物针对致癌基因组驱动因素的例子，例如ALK、BRAF或TRK，”Moreno 博士说。“既然这些药物将在治疗的早期给予患者，并将为儿童提供长期治愈的重要机会，那么为这些患者制定长期随访计划至关重要，包括可能出现的所有潜在毒性。 ”

　　其他试验已经在进行中。

　　“现在正在进行临床试验，以获取有关拉罗替尼对TRK融合阳性实体瘤儿科患者疗效的更多数据，包括我们报告的试验的 2 期部分和NCI/COG 儿科 MATCH 研究的一个分支，”莱奇博士说。

　　“就我个人而言，我也认为应该在新诊断的TRK融合阳性实体瘤患者中研究拉罗替尼，以尽量避免传统化疗的副作用和通常需要切除这些肿瘤的大型手术，尤其是婴儿纤维肉瘤。”

　　“这项研究的一个显着之处在于，到目前为止，17 名儿童中只有 1 名产生了抵抗力，”他说。“在那名患者中，TRK融合本身发生了另一种突变，该突变阻断了拉罗替尼与融合蛋白结合并抑制它的能力。该患者接受了 LOXO-195 治疗，这是一种下一代 TRK 抑制剂，可以抑制这些耐药突变，并再次对治疗产生反应。

　　“这种耐药机制与在成年患者中看到的类似。在绝大多数产生耐药性的患者中发现了阻断 TRK 抑制剂结合融合蛋白能力的突变。”

　　Laetsch 博士补充说，LOXO-195 的安全性和初步疗效试验正在进行中，用于对拉罗替尼或其他 TRK 抑制剂产生耐药性的患者。研究人员还在评估如何在不常见的肿瘤中快速检测TRK融合。

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