Gly101Val 突变直接导致对维奈托克的耐药

　　随着慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的治疗进展，维奈托克被批准作为单一疗法或与利妥昔单抗联合用于先前 CLL 疗法未见成功的患者，是一种相当有效的药物，可在20% 的患者将其作为单药治疗，20% 至 50% 的患者与利妥昔单抗联合治疗。澳大利亚墨尔本大学 MBBS 的 Piers Blombery 在最近的一次摘要会议上说，当用作固定持续时间的 维奈托克rituximab 组合时，62% 的患者在外周血中达到了检测不到的微小残留疾病水平1。在加利福尼亚州圣地亚哥举行的美国血液学会 (ASH) 年会。2

　　尽管它能够促使完全缓解，但该药物的作用并不是持久的：许多最初经历缓解的人最终会随着时间的推移复发。Blombery 博士和他的团队试图利用基因组学的力量来表征维奈托克 的 CLL 型进展，以帮助他们确定某些 CLL 患者的耐药性的确切机制，目的是确定是什么驱动了这种效应的转变.

　　研究人员招募了 67 名接受过维奈托克治疗的复发性 CLL 患者，包括 21 名 CLL 型进展患者、18 名 Richter 转化患者和 28 名未见任何疾病进展的患者。

　　Blombery 博士指出，在临床复发变得明显之前，可以在患者样本中检测到BCL2Gly101Val。研究人员对 21 名 CLL 型进展患者中的 15 名进行了测序，这些患者被确定具有合适的样本进行基因组分析，无论是在给药前还是给药后。使用一组 33 个基因，他们首先发现了BCL24 名服用 维奈托克的 CLL 型进展患者的编码突变(影响蛋白 Gly101Val)。临床进展发生在大约 30 至 60 个月的治疗中。他们设计了一种高度灵敏的数字滴式 PCR 测定 (ddPCR)，他们发现在满足临床进展标准前 25 个月内，这 4 名患者的骨髓中出现了突变。然后，他们使用灵敏度低至 0.01% 的数字化分析，在另外 3 名 CLL 患者中检测到了这种突变——这些细胞中只有 1.4% 到 4.3% 携带了突变。在这些额外患者中确认突变状态意味着在使用 维奈托克 时经历 CLL 型进展的 15 名患者中总共有 7 名 (46%) 实际上具有突变。

　　研究小组在体外证实，携带该突变的细胞在疾病进展时对维奈托克具有抗性——这种抗性的特征是对维奈托克的亲和力显着降低，因为突变发生在药物的结合位点。这种突变是在BCL2的“高度保存”位点中发现的，这一事实促使研究人员进一步分析这个问题。

　　他们从 397 名患有一系列 B 细胞恶性肿瘤的患者身上采集了肿瘤样本，其中包括 96 名从未接受过维奈托克 的 CLL 患者。通过对这些数据的分析，他们得出结论，在使用维奈托克之前，这些患者中的任何一个都不存在该突变，也没有在癌症人群数据库中发现该突变。“这一观察结果对 维奈托克的 CLL 进展背景具有高度特异性，”Blombery 博士说。通过蛋白质结合研究，他们发现 Gly101Val 的突变与维奈托克结合BCL2的能力降低约 180 倍有关。

　　研究人员还确定，除BCL2Gly101Val外，还有其他对维奈托克耐药的介质。

　　此外，在体外，研究人员发现，当存在维奈托克 时，与野生型细胞相比，BCL2Gly101Val 实际上具有生长优势。“因此，不仅 Gly101Val 突变使细胞越来越不容易被维奈托克杀死，而且我们发现了在维奈托克暴露的情况下携带突变的细胞的选择性优势和随着时间的推移逐渐富集——非常类似于在我们的患者队列，”Blombery 博士补充道。

　　一位听众询问 Blombery 博士，假设耐药性可能是由于患者未 100% 依从他们的治疗方案而发生是否合理，并将此处所见与慢性粒细胞白血病患者有时会发生的情况进行比较不依从他们的药物。Blombery 博士同意“有一个强有力的理由”认为不依从可能导致了在一些服用维奈托克的 CLL 患者中观察到的生长选择压力。

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