试验结果凸显了肺癌治疗格局的变化

　　预计两项大型临床试验的新结果将对最常见的肺癌患者的护理产生直接影响。

　　试验中测试的药物布加替尼(Alunbrig)和durvalumab (Imfinzi)分别已用于治疗一些患有非小细胞肺癌 (NSCLC) 的疾病患者。肺癌专家一致认为，试验结果应进一步巩固这些药物在治疗非小细胞肺癌中的价值，并继续保持重要趋势。

　　“我们看到非小细胞肺癌的治疗发生了很多变化，”NCI胸部和胃肠道恶性肿瘤科的医学博士 Azam Ghafoor 说。“尤其是在扩大使用免疫疗法和靶向疗法方面发生了范式转变。”

　　两项试验的结果均于 9 月 25 日在多伦多举行的世界肺癌大会上公布，并同时发表在新英格兰医学杂志上。

      对于ALK改变的NSCLC，多种选择

　　布加替尼是 ALK 蛋白的抑制剂，该基因在 4% 至 7% 的 NSCLC 患者中发生改变(最常见的是与另一个基因融合或易位)。它最初于去年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准，用于治疗肿瘤具有ALK改变且癌症具有克唑替尼 (Xalkori) 的非小细胞肺癌患者。2011 年，克唑替尼成为第一个获得 FDA 批准的 ALK 靶向药物。

　　ALTA-1L 试验在晚期非小细胞肺癌患者中将该药物与克唑替尼进行了比较。该试验由布加替尼的制造商武田制药公司资助。

　　在试验中，与接受克唑替尼治疗的患者相比，接受布加替尼治疗的患者在没有疾病恶化的情况下活得更长。在开始治疗 12 个月后，接受布加替尼治疗的患者中有 67%仍然活着，没有任何癌症恶化的证据，而接受克唑替尼治疗的患者中这一比例为 43%。

　　在癌症已经扩散到大脑的试验参与者中，布加替尼在缩小大脑病变方面也比克唑替尼更有效：接受布加替尼治疗的患者中有 78%，而接受克唑替尼的患者只有 29%。

　　后一个发现并不一定令研究人员感到惊讶。作为第二代 ALK 抑制剂，布加替尼旨在解决第一代克唑替尼的一些缺点。第二代 ALK 靶向药物(还包括艾乐替尼 (Alecensa)和色瑞替尼 (Zykadia))的改进之一是增强了穿越血脑屏障的能力。

　　该试验的首席研究员、科罗拉多大学癌症中心的医学博士罗斯卡米奇在一次会议新闻发布会上解释说，这种特殊的改善至关重要，因为在具有ALK改变的非小细胞肺癌中，“[疾病] 进展往往发生在大脑中” .

　　根据一项 3 期临床试验的结果，艾乐替尼已被FDA 批准作为ALK阳性肿瘤患者的初始治疗方法，在该试验中，它比克唑替尼延长了更长的无进展生存期，并且在预防和缩小脑转移方面更有效。

　　无论布加替尼和阿来替尼有副作用，但它们并不完全一样。例如，在 ALTA-1L 试验中，一小部分接受布加替尼治疗的患者出现肺部炎症，这是艾乐替尼所没有发现的问题。

　　Camidge 指出，总体而言，患者对布加替尼的耐受性非常好。他还指出，该试验包括已经接受过化疗的患者——艾乐替尼与克唑替尼试验没有——因此 ALTA-1L 参与者更能代表真实世界的患者群体。

　　布加替尼尚未被 FDA 批准作为ALK阳性 NSCLC患者的初始治疗。但如果发生这种情况，希望之城癌症中心临床科学副主任 Ravi Salgia 医学博士说，艾乐替尼或布加替尼可能是这组患者的首选。

　　“这就是医学肿瘤学。您使用最有经验的药物，然后获得使用其他药物的经验，”萨尔吉亚说。

　　Ghafoor 说，诸如每种药物的副作用和保险范围等因素也可能影响选择。

　　Salgia 解释说，具有ALK改变的肺癌“具有独特的转移模式”，包括胃、腹膜和身体其他部位，“其他肺癌不会转移到这些部位”。

　　展望未来，他继续说，研究有望提供更多有关问题的信息，例如相应的 ALK 抑制剂如何对抗扩散到这些部位的肿瘤，以及它们在与放射或其他疗法结合时是否效果更好。

　　但就目前而言，他说，经常治疗肺癌的肿瘤学家“很高兴我们正在开发这些新药，它们是有效的，并且[肿瘤]反应是深刻而持久的。”

    对于 III 期 NSCLC，一种新的护理标准？

　　durvalumab 试验称为 PACIFIC，涉及一组非常不同的患者。该试验由药物制造商阿斯利康 (AstraZeneca) 资助，参与试验的人患有 III 期非小细胞肺癌，这意味着癌症已经在肺部及其周围进展，但尚未在体内广泛扩散。

　　虽然有时可以通过手术治疗 III 期疾病患者，但 PACIFIC 患者的疾病程度使得手术不被认为是可行的治疗选择。此外，试验中的患者必须对目前的标准治疗、化疗和放疗有反应——也就是说，他们的肿瘤在接受这种治疗后已经缩小了。

　　该试验的参与者被随机分配接受每 2 周一次 durvalumab 或安慰剂治疗长达 12 个月或直到他们的癌症开始进展。

　　早期对 PACIFIC 试验的分析表明，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受 durvalumab(一种靶向蛋白质 PD-L1 的免疫检查点抑制剂)治疗的患者在没有疾病进展的情况下活得更长。今年早些时候，FDA根据这些初步结果批准了 durvalumab。

　　在多伦多展示的结果来自对试验的长期随访分析。该研究的首席研究员、佛罗里达州莫菲特癌症中心的医学博士 Scott Antonia 报告说，该分析证实了无进展生存期的改善，并表明接受 durvalumab 治疗的患者的总体寿命也显着延长。

　　在开始治疗 2 年后，接受 durvalumab 的患者中有 66% 仍然活着，而接受安慰剂的患者中有 55% 仍然活着。更多接受 durvalumab 治疗的患者出现严重副作用(30.5% 对 26.1%)，更多患者因副作用而不得不停止治疗(15.4% 对 9.8%)。

　　Antonia 在新闻发布会上解释说，试验中的一个问题是肺部炎症，这是 durvalumab 已知且可能致命的副作用。但他指出，这种担忧并没有得到证实，在接受 durvalumab 治疗的患者中，肺部炎症并不比接受化疗和放疗的患者更常见。

　　“这是一种新的护理标准……对于患有这种疾病的患者，”安东尼娅说。

　　研究人员根据患者的肿瘤是否表达 PD-L1 来分析患者的生存结果，PD-L1 已被仔细研究为一种潜在的生物标志物，可以识别可能对免疫检查点抑制剂治疗产生反应的患者。

　　分析显示，肿瘤不表达 PD-L1 的患者似乎并未从 durvalumab 中获益。然而，Ghafoor 警告说，PD-L1 分析不是试验计划的一部分，该药物可用于治疗所有患者，无论 PD-L1 状态如何。

　　宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心专门研究肺癌的医学博士 Joshua Bauml 说，在使用 durvalumab 时可能需要谨慎的一组是肿瘤具有EGFR 基因突变的患者，他没有参与这项研究。

　　Bauml 指出，从试验结果中尚不清楚接受 durvalumab 治疗的EGFR突变患者的生存率是否有所提高。

　　在临床实践中，尽管经过 durvalumab 治疗但癌症仍进展的EGFR突变患者可能会继续接受EGFR靶向治疗，其中一些已获得 FDA 批准。但在几项小型研究中，Bauml 指出，将EGFR靶向药物与 PD-L1 靶向药物联合使用会大大增加肺部出现严重副作用的风险。

　　“因此，我们需要与已完成放化疗的EGFR[突变]患者交谈，解决这些问题，并得出最适合他们的结论，”他说。

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