细胞“发电厂”中对靶向白血病药物的耐药性

　　在每个人体细胞内，都存在着一种决定性的平衡。线粒体——食物中的营养物质被转化为细胞的燃料——作为一种陪审团，在那里促生存蛋白质与有利于细胞死亡的蛋白质竞争。在这些蛋白质的潮起潮落以及控制它们的遗传信号中，细胞的存在得以安息。

　　突破性药物维奈托克(Venclexta)利用这种紧张局势造福癌症患者。通过阻断一种叫做 BCL-2 的促生存蛋白——它在许多癌症中特别丰富——这种药物会导致肿瘤细胞听从促死亡蛋白的召唤，并通过细胞凋亡过程消除自身。自 2016 年批准用于慢性淋巴细胞白血病 (CLL)患者以来，维奈托克已经改变了 CLL 和其他血液相关癌症的治疗方法。然而，最近很明显，一些最初对药物有反应的患者后来对它产生了耐药性，这促使研究人员探索耐药性产生的原因以及如何应对。

　　在最近的一项研究中，Dana-Farber 以及麻省理工学院和哈佛布罗德研究所的科学家们发现了抵抗机制的一个关键部分。正如他们在最近发表在 Cancer Cell 上的一篇论文中所证明的那样，该机制有两个组成部分，这两个组成部分都涉及线粒体，即为细胞提供能量的菱形结构。

   寻找阻力的来源

　　为了追踪维奈托克耐药的来源，由丹娜法伯和博德研究所的Catherine J. Wu 医学博士领导，并由博士后研究员 Romain Guièze 医学博士和哈佛医学院学生 Vivian Liu 带头的研究人员首先使用了白血病在维奈托克治疗前和复发时从 6 名患者收集的样本。他们分析了组织，寻找复发前后样本中的基因组差异。

　　他们发现，虽然具有某些基因突变的肿瘤细胞在治疗后变得更加丰富，但没有突变或突变组作为耐药性原因突出。通过与 Broad 遗传扰动平台副主任 John Doench 博士的密切合作，他们开始对细胞分子变化进行更广泛的探索。他们进行了大规模的功能丧失筛选，一次关闭 19,114 个基因，以查看对其他基因的影响。他们进行了类似的全面功能增益筛选，增加了负责 12,952 种蛋白质的基因的活性，以确定是否有任何基因使细胞对维奈托克产生抗性.这些筛选的综合数据表明，抗性细胞产生过多的 MCL-1，这是一种有助于支撑线粒体膜的蛋白质。

    线粒体呼吸的作用

　　但是，维奈托克抗性的作用远不止于单一过量蛋白质造成的恶作剧。筛选数据表明，其他一些不太受期待的参与者也参与其中，例如淋巴转录因子和细胞能量代谢的中央调节剂——细胞分解营养物质以驱动其活动的过程。当研究人员对抗性淋巴细胞中的蛋白质进行普查时，他们证实，许多过度生产或生产不足的蛋白质来自对能量代谢至关重要的基因。反过来，这将研究人员引导到发生能量代谢的线粒体。

　　Broad 的 Vamsi Mootha 医学博士、Broad 代谢项目的联合主任和他的实验室的 Alexis Jourdain 博士发现，维奈托克治疗导致线粒体呼吸急剧下降，这是一系列需要氧气从食物营养素中释放能量并将其转化为细胞可以使用的形式。相比之下，抗维奈托克 的细胞没有经历这种下降，即使在高剂量的药物下也能保持正常的呼吸水平。

　　研究人员将能量代谢的这种反弹追溯到一系列统称为 PKA 和 AMPK 信号通路的蛋白质水平的变化。

　　“我们的工作表明，维奈托克抗性涉及线粒体内膜和外膜生物学的改变，”吴评论道。

　　MCL-1 在维持外膜方面发挥作用。过多的它，如维奈托克抗性细胞中发生的，会阻碍线粒体膜的正常退化并阻碍癌细胞死亡。同时，AMPK 通路的变化导致内膜中线粒体呼吸的一个方面增加。也可能存在其他导致抗性的因素，可能涉及细胞的完全不同部分。

　　“因此，我们的研究结果表明，维奈托克施加的线粒体压力范围比以前认为的更广泛，”Wu 观察到。“这表明，在某些患者中，可能有必要将维奈托克与针对代谢变化的疗法结合起来，以预防或逆转对药物的耐药性。”

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多维奈托克详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08