药物组合可能针对白血病干细胞的独特代谢

　　最近 NCI 资助的两项研究可以解释为什么两种癌症疗法的组合对急性髓性白血病 (AML) 有效。这些药物协同作用以靶向癌症干细胞，这是一种被认为会产生所有其他癌细胞的细胞子集。

　　具体而言，研究表明，药物维奈托克(Venclexta)和阿扎胞苷 (Vidaza) 联手阻断白血病干细胞的独特代谢。

　　癌症干细胞具有两个关键特性：无限复制自身的能力，以及产生其他癌细胞变异的能力。由于这些特征，这些特化细胞被认为主要负责癌症的发生、生长、扩散和复发。

　　科罗拉多大学医学院的首席研究员 Craig Jordan 博士解释说，不杀死癌症干细胞的治疗就像“拔草而无根”。“它当然会回来，”他说。Jordan 和他的团队以及其他研究人员正在研究靶向癌症干细胞的方法。

　　“如果你想专门针对癌症干细胞，你必须找到它们独特的特性，”未参与研究的 NCI 干细胞调控和动物衰老部门负责人 Steven Hou 博士说。

　　使癌症干细胞与众不同的一个特征是它们的新陈代谢——即它们使用燃料来产生能量的方式。近年来，研究人员发现来自多种肿瘤类型的癌症干细胞比任何其他方法都更依赖一种称为氧化磷酸化的代谢。

　　作为临床试验的一部分，Jordan 和他的同事使用来自 AML 患者的细胞样本，这些患者接受了维奈托克-azacitidine 组合治疗，作为临床试验的一部分，他们发现这种治疗切断了白血病干细胞氧化磷酸化的燃料。

　　研究人员写道，这些发现首次表明，“治疗干预可以通过破坏……能量代谢来根除 AML 患者的 [白血病干细胞]”。

    癌症干细胞代谢

　　白血病细胞依赖一种叫做 BCL-2 的蛋白质来生存。

　　在之前的实验室实验中，Jordan 和他的团队发现阻断 BCL-2 通过干扰氧化磷酸化来杀死白血病干细胞。

　　在一项早期临床试验中，阿扎胞苷加维奈托克(一种抑制 BCL-2 的药物)消除了 73% 的新诊断 AML 老年患者的所有疾病痕迹。一年多后，一些患者仍然对治疗有反应。

　　这些反应的频率和持久性“令人印象深刻”，斯坦福大学的白血病专家 Ravi Majeti 医学博士说，他没有参与这些研究。

　　Jordan 和他的同事有一种预感，即实验治疗的有效性可能反映了其靶向白血病干细胞的能力。

　　在11 月 12 日发表在《自然医学》杂志上的一项新研究中，研究人员检查了上述临床试验的 33 名参与者的 AML 细胞样本。作为对照，他们还检查了 88 名 AML 患者对其他疗法(例如标准化疗)的反应。

　　在这些患者中，维奈托克 加阿扎胞苷组85%和对照组 51% 获得完全缓解。

　　他们发现联合治疗(而非化疗)会破坏氧化磷酸化并迅速杀死白血病干细胞。研究人员通过某些分子的存在与否来区分白血病干细胞和常规白血病细胞。联合治疗也杀死了普通的白血病细胞，但不会杀死健康的造血干细胞。

　　从实验室实验中，研究人员发现只有维奈托克和阿扎胞苷的组合才能破坏氧化磷酸化并杀死白血病干细胞;两种药物本身都没有相同的效果。

    切断燃料源

　　在 11 月 12 日发表在 Cancer Cell 上的伴随研究中，Jordan 和他的同事更详细地研究了白血病干细胞的代谢。

　　该团队使用来自维奈托克临床试验的三名参与者的白血病干细胞样本，发现联合治疗耗尽了氨基酸，这些分子可用作能量代谢的燃料。

　　对从新诊断为 AML 的人身上分离出的癌细胞的后续研究表明，这些白血病干细胞完全依赖氨基酸作为氧化磷酸化的燃料。研究人员发现，在缺乏氨基酸的情况下，白血病干细胞无法转换为其他代谢方法或燃料来源。

　　相比之下，氨基酸缺乏对来自同一患者的健康造血干细胞和常规癌细胞的生长和存活没有太大影响。

　　Jordan 解释说，这些发现表明，来自新诊断的 AML 的白血病干细胞的“代谢灵活性”低于其他细胞。因为当他们首选的燃料来源被切断时，他们无法适应，细胞就会死亡。

　　但侯指出，来自其他 AML 患者的白血病干细胞可能与本研究中的不同。他解释说，癌细胞构成的变异或异质性可能意味着某些人的白血病干细胞可以转换为其他代谢方法并在治疗中存活下来。

     复发后的白血病干细胞

　　尽管维奈托克加阿扎胞苷似乎对先前未接受过癌症治疗的 AML 老年患者有效，但其他临床试验表明，这种组合对已经复发(复发)或无反应的 AML 患者不是很有效到以前的治疗(难治性)。

　　Jordan 的团队推断，这些患者的白血病干细胞代谢可能不同，因此他们不再容易受到维奈托克和阿扎胞苷的影响。

　　他们发现，事实上，维奈托克加阿扎胞苷的治疗并没有杀死复发患者的白血病干细胞。而且，与来自先前未治疗患者的白血病干细胞相比，来自复发患者的白血病干细胞对氨基酸和氧化磷酸化的依赖性较低，因为它们还可以代谢另一种燃料来源：脂肪酸。

　　“在大多数新诊断的 AML 中，[癌症干细胞] 在代谢上是不灵活的——它是氨基酸或什么都不是，”乔丹解释说。“当疾病进展，患者在治疗后复发时，[癌症干细胞]变得更加灵活。到那时，它们可以燃烧其他燃料，而且更难杀死它们。”

　　然而，当研究人员用维奈托克、阿扎胞苷和一种阻止脂肪酸摄入的药物治疗复发性疾病患者的白血病干细胞时，这些细胞死亡。研究人员写道，这种三联药物组合可能是复发性 AML 患者的一种潜在治疗方法。

    一种新的治疗理念

　　乔丹说，白血病干细胞的独特代谢是一个脆弱性，以前没有被视为治疗机会。他补充说：“我们认为这是朝着正确方向迈出的一步”，以开发更有效的 AML 疗法。

　　由于来自实体肿瘤(如脑癌、乳腺癌和胰腺癌)的癌症干细胞也依赖氧化磷酸化，因此有可能以相同的方式靶向它们。

　　“我们希望研究其他癌症类型的科学家能够接受这个概念，看看它是否对其他患者有效，”乔丹说。

　　但目前尚不清楚这种代谢脆弱性是否是维奈托克加阿扎胞苷治疗杀死白血病干细胞的主要原因，Majeti警告说。作为 BCL-2 的抑制剂，venetoclax被开发用于激活称为细胞凋亡的细胞死亡机制。

　　Majeti 说，无论维奈托克的主要作用是通过细胞凋亡还是代谢，“尚无定论”。

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