靶向组合对慢性淋巴细胞白血病产生双重打击

　　根据在奥兰多举行的美国血液学会 (ASH) 年会上公布的研究结果，包括批准的 BTK 和 BCL-2 抑制剂在内的联合方案对慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 具有强大的作用，这是成人中最常见的白血病类型.

　　CLL 涉及异常白细胞的过度产生，通常是产生抗体的 B 细胞。这些细胞会排挤正常的血细胞，导致贫血、感染和其他并发症的易感性增加。虽然传统的化疗可以使 CLL 进入缓解期，但复发是常见的。

　　不像化疗那样不分青红皂白地杀死恶性和健康细胞，靶向疗法更能特异性地对抗癌细胞，通常是通过阻断在细胞生长和死亡中起作用的蛋白质。两个这样的目标，BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)和 BCL-2 蛋白，已被广泛研究用于治疗 CLL 和相关的 B 细胞恶性肿瘤，包括小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 和套细胞淋巴瘤 (MCL)。

批准的疗法

　　来自 AbbVie 的 Pharmacyclics 和 Janssen 的 BTK 抑制剂伊布替尼(ibrutinib)被批准用于治疗 CLL、SLL、MCL 和某些其他 B 细胞淋巴瘤。

　　III 期研究表明伊布替尼(加 CD20 靶向单克隆抗体如 Rituxan (rituxumab) 或 Gazyva (obinutuzumab) 比化疗组合更能延迟疾病进展。

　　在 ASH 会议上，研究人员展示了 CLL14 试验(摘要 33)的长期随访数据，该试验招募了 70 岁或以下的先前未经治疗的 CLL 患者。45 个月后，与使用 Rituxan 加化疗的患者相比，那些被分配服用 Imbruvica 加 Rituxan 的患者的总生存期有所改善。

　　上个月，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了阿斯利康的另一种 BTK 抑制剂阿卡替尼(acalabrutinib)，用于 CLL 和 SLL 的一线或后续治疗。批准部分基于 III 期 ELEVATE-TN 研究的结果，该研究招募了先前未经治疗的 CLL 患者。

　　ASH 上提供的数据(摘要 31)显示，阿卡替尼加 Gazyva 导致 94% 的总体反应率(意味着完全或部分缓解)，而单独阿卡替尼为 86%，而 Gazyva 加化疗为 79%。在 24 个月时，分别有 93%、87% 和 47% 的参与者没有疾病进展(称为无进展生存期，或 PFS)。也就是说，阿卡替尼加 Gazyva 将疾病进展或死亡的风险降低了 90%。

　　最常见的副作用包括头痛、腹泻、中性粒细胞减少(白细胞计数低)、疲劳、瘀伤、关节痛和恶心。不到 4% 的人经历了心房颤动(一种异常心律)，略低于伊布替尼研究中看到的比率。俄勒冈州尤金市威拉米特谷癌症研究所的主持人 Jeff Sharman 医学博士说，阿卡替尼是一种选择性更强的 BTK 抑制剂，脱靶效应更少，这表明它可能具有更有利的安全性。一项比较阿卡替尼与 伊布替尼对先前治疗过的 CLL 患者的头对头研究正在进行中。

　　来自 AbbVie 和 Genentech 的维奈托克(venetoclax) 是唯一获得 FDA 批准用于治疗 CLL 和 SLL 的 BCL-2 抑制剂。先前未经治疗的患者的批准基于CLL14 试验的结果，该试验表明，一线 维奈托克加 Gazyva 比 Gazyva 加化疗更能提高无进展生存期。总体反应率分别为 85% 和 71%。

　　ASH 上提供的新数据(摘要 36)提供了有关反应深度的详细发现。微小残留病 (MRD) 是指可以使用分子测试检测到但使用标准方法不明显的剩余白血病细胞。在接受维奈托克加 Gazyva 治疗的患者中，76% 的人血液中检测不到 MRD，而接受 Gazyva 加化疗的患者中只有 35%;分别有 57% 和 17% 的骨髓 MRD 呈阴性。在 维奈托克组中，MRD 阴性的患者在 24 个月时的无进展生存率高于可检测到 MRD 的患者(89% 对 62%)。

　　维奈托克用于先前治疗的复发性或难治性(无反应性)CLL 患者的批准是基于 MURANO 试验的结果，该试验比较了维奈托克 加 Rituxan 与 Rituxan 加化疗。总体反应率分别为 92% 和 72%。经过两年的治疗，维奈托克加 Rituxan 组未达到中位 PFS，因为大多数参与者仍在响应。

　　这项研究的长期数据也在 ASH 上发表(摘要 355)。经过四年的随访——固定持续时间治疗结束两年后——那些接受维奈托克加 Rituxan 的人比接受化疗组合的人更有可能仍然是 MRD 阴性。更重要的是，他们的疾病进展风险降低了 81%，完成治疗的患者的死亡风险降低了 59%。四年 PFS 率分别为 57% 和 5%。总生存率分别为 85% 和 67%。

    BTK Plus BCL-2 阻滞剂

　　会议上提出的其他研究表明，结合使用 BTK 和 BCL-2 抑制剂可以导致更深层次的反应。维奈托克清除血液中的癌细胞，而 BTK 阻滞剂能够更好地根除淋巴结和脾脏中的残留癌细胞。

　　澳大利亚墨尔本 Peter MacCallum 癌症中心的医学博士 Constantine Tam 介绍了 CAPTIVATE II 期研究的中期结果，该研究正在评估 Imbruvica 加 维奈托克作为 CLL 和 SLL 的一线疗法(摘要 35)。

　　微小残留病队列包括 164 名 70 岁或以下的先前未治疗的 CLL 或 SLL 患者。他们首先单独接受 Imbruvica 治疗 3 个周期，随后接受 Imbruvica 加 Venclexta 治疗 12 个周期;大约 90% 完成了所有 15 个周期。如果他们是 MRD 阴性，则他们被随机分配继续或停止治疗，或者如果他们是 MRD 阳性，则继续单独使用 Imbruvica 或联合治疗(随机数据尚不可用)。

　　在血液和骨髓中评估 MRD 状态;根据流式细胞术，检测不到 MRD 被定义为具有少于 0.01% 的癌细胞。四分之三的参与者在他们的血液中实现了检测不到的 MRD——随着时间的推移，这一比例不断上升——72% 的参与者在他们的骨髓中实现了检测不到的 MRD。在具有匹配的血液和骨髓样本的患者中，93% 的两者均为 MRD 阴性。经过大约 15 个月的随访，没有死亡，只有 3 人出现疾病进展。

　　治疗一般是安全的。最常见的不良事件包括腹泻、关节痛、头痛、恶心和血细胞耗​​竭，大多为轻度或中度。最常见的严重不良事件是中性粒细胞减少症。4 人出现疑似肿瘤溶解综合征 (TLS)，这是许多癌细胞突然死亡时可能发生的反应，但只有一个病例得到证实;Tam 指出，仅含 Imbruvica 的铅有助于防止这种副作用。报告了三例心房颤动。8 人 (5%) 由于不良事件停止治疗。

　　研究人员总结道：“[Imbruvica 加维奈托克] 的一线治疗代表了一种全口服、每日一次、无化疗的方案，可在 CLL 患者的外周血和骨髓中提供高检测不到的 MRD，”研究人员总结道。他们补充说，该研究的随机部分有望提供证据支持限时治疗选择，固定持续时间为 12 个联合治疗周期。

　　一项较小的研究(摘要 34)在被归类为 CLL 进展高风险的先前未经治疗的人群中评估了服用两年的 Imbruvica 加维奈托克。根据研究摘要，在有可用数据的参与者中，在单独使用 Imbruvica 三个周期后，没有人在他们的骨髓中检测到 MRD。但加入维奈托克后，MRD 阴性骨髓的比例从一年时的 65% 上升到两年时的 79%，表明治疗时间越长结果可能会改善。

　　最后，波士顿 Dana-Farber 癌症研究所的医学博士 Benjamin Lampson 介绍了一项 II 期试验的结果，该试验评估了 Calquence、Venclexta 和 Gazyva 的三重组合(摘要 32)。Imbruvica、维奈托克和 Gazyva 三联疗法也在研究中，但这种方案可能会引起太多副作用。

　　这项研究包括 37 名先前未经治疗的 CLL 患者。他们首先单独接受了一个月周期的 Calquence，然后加入了 Gazyva。加入 Venclexta 并从第 4 个周期开始增加剂量。六个月后，Gazyva 停药，他们继续使用 Calquence 和 维奈托克直到第 15 个周期。然后那些骨髓 MRD 检测不到的人可以选择停止治疗，而其他人则继续到第 24 个周期. 那时，疾病重新开始。同样，那些完全反应和检测不到骨髓 MRD 的人可以停止治疗，而其余的人继续使用 Calquence 和维奈托克直到疾病进展或无法耐受的毒性。

　　中位治疗 8 个月后的中期分析发现，可评估患者的总体反应率为 4 个周期后 97%(所有部分反应)和 8 个周期后 100%(25% 完全反应)。在第 8 个月时，68% 的人血液中 MRD 呈阴性，48% 的人骨髓中 MRD 呈阴性;17% 有完全反应加上检测不到骨髓 MRD。到第 16 个周期时，反应率仍为 100%，75% 的患者为 MRD 阴性骨髓。

　　最常见的不良事件是疲劳和头痛。近 50% 的人报告有瘀伤，32% 的人有严重的中性粒细胞减少症。8人出现输液反应，2人出现肿瘤溶解综合征，1人出现严重房颤。同样，从 Calquence 和 Gazyva 开始，似乎在开始使用 维奈托克 后降低了 TLS 的可能性。一名参与者因不良事件而停止治疗。

　　研究人员得出结论，这些初步数据表明，即使仅经过 8 个治疗周期(包括仅 4 个月的维奈托克)，这种作为一线 CLL 治疗的三联疗法仍可导致很高比例的患者实现完全缓解和检测不到骨髓 MRD。

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