伊布替尼最适合老年白血病患者的化疗

　　根据本周在圣地亚哥举行的美国血液学会 (ASH) 年会上发表的一项研究，激酶抑制剂伊布替尼 (ibrutinib) 比化疗更能延迟 65 岁以上患有慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的成年人的疾病进展和死亡.添加 Rituxan(利妥昔单抗)并没有改善结果，这表明单独使用伊布替尼应该成为该人群的新护理标准。

　　会议上提出的另一项研究表明，对于可以耐受更强化治疗的年轻个体，伊布替尼加 Rituxan 比基于化疗的方案更有效。

　　CLL 是最常见的成人白血病类型。今年将有近 21,000 人被诊断出患有 CLL，约有 4,500 人将因此死亡，主要是老年人。根据美国癌症协会的数据，诊断时的平均年龄约为 70 岁。

　　CLL 涉及异常淋巴细胞的过度产生，通常是产生抗体的 B 细胞。这些细胞会排挤正常的血细胞，导致贫血、感染和其他并发症的易感性增加。虽然传统化疗有时可以使 CLL 缓解，但复发很常见。

　　哥伦布俄亥俄州立大学综合癌症中心的 Jennifer Woyach 医学博士介绍了一项 III 期试验的结果，该试验比较了伊布替尼单独或联合 Rituxan 与标准化学免疫疗法方案。该研究同时发表在《新英格兰医学杂志》上。

　　该研究包括 547 名 65 岁或以上的先前未经治疗的 CLL 患者。Woyach 指出，三分之二是男性，中位年龄为 71 岁。虽然他们占 CLL 患者的很大比例，但由于共存疾病，老年人经常被排除在临床试验之外。根据 TP53 突变、17p 缺失和其他遗传因素，大约一半被归类为疾病进展的高风险。

　　参与者被随机分配接受单独的伊布替尼或伊布替尼加 Rituxan，直到出现疾病进展或不可接受的毒性，或者化疗药物 Bendeka(苯达莫司汀)加 Rituxan 的六个月周期。那些在化疗方案中经历疾病进展的人可以过渡到 Imbruvica。

　　I伊布替尼抑制布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK)，该激酶在 B 细胞成熟中发挥作用，B 细胞在白血病患者中失控。它于 2016 年被批准作为 CLL 的一线疗法。 Rituxan 是一种单克隆抗体，靶向恶性 B 细胞上的 CD20 受体。Bendeka 是一种细胞毒性化疗药物，可杀死快速增长的健康细胞和癌细胞。伊布替尼是每日一次的药丸，而 Rituxan 和 Bendeka 需要静脉输注。

　　总体反应率，即癌症数量的减少，单独使用伊布替尼 为 94%，使用伊布替尼加 Rituxan 为 93%，使用 Bendeka 加 Rituxan 为 81%。然而，与使用 Bendeka 的参与者相比，单独接受 伊布替尼或与 Rituxan 联合治疗的参与者不太可能获得完全缓解(分别为 7%、12% 和 26%)，并且达到无法检测的微小残留病，这意味着骨髓中没有残留的恶性细胞(1%、4% 和 8%)。

　　无进展生存期 (PFS)，意味着患者在没有疾病进展的情况下仍然存活，在接受伊布替尼的两组中更长。在大约三年的中位随访期后，单独使用 伊布替尼的估计两年 PFS 率为 87%，使用伊布替尼加 Rituxan 为 88%，使用 Bendeka 加 Rituxan 为 74%。化疗组的中位 PFS 持续时间为 43 个月，但无法确定其他两组，因为大多数参与者尚未进展。

　　各组之间的总生存率没有显着差异——90% 或更高——但如果治疗效果良好，则需要更长的时间才能达到这一终点。

　　伊布替尼通常是安全的，尽管副作用很常见。与接受 Bendeka 加 Rituxan 治疗的患者相比，服用伊布替尼单一疗法或伊布替尼加 Rituxan 的人发生严重(3 级或更高)血细胞缺乏症的可能性更小(分别为 41%、39% 和 61%)。然而，与两伊布替尼 组(均为 74%)相比，化疗组的其他副作用(包括感染和心律异常)(63%)不太常见。

　　研究人员报告说，在伊布替尼组中，致命的不良事件发生的频率高于预期，主要是由于感染、继发性癌症或不明原因。危及生命的心房颤动是 伊布替尼公认的副作用。但总体而言，严重的不良事件并不常见。

　　“我们的结果表明，依鲁替尼应该成为老年 CLL 患者的标准护理——它比现有的最佳化学免疫疗法更有效，”Woyach 在ASH 新闻稿中说。“研究结果还表明，在为老年患者设计 CLL 试验时，依鲁替尼是衡量其他药物的疗效标准。……该研究强调了对老年患者进行临床试验的重要性，因为毒性可能不同即使使用相同的药物，也适用于老年患者和年轻患者。”

     用于年轻患者的伊布替尼

　　传统上，更年轻、更健康的 CLL 患者接受了强化细胞毒性化疗-免疫治疗方案的治疗。但 ASH 的另一项研究表明，靶向治疗也可能是这一群体的更好选择。

　　斯坦福大学医学院的医学博士 Tait Shanafelt 报告了一项大型 III 期研究的结果，该研究比较了化学免疫疗法与伊布替尼加 Rituxan 的对比，该研究在 529 名以前未经治疗的 70 岁及以下 CLL 患者中进行。中位年龄为 58 岁——比 Woyach 研究中的年龄小十多岁。比较方案包括化疗药物氟达拉滨和环磷酰胺加利妥昔单抗 (FCR) 服用六个月。

　　同样，与 FCR 方案相比，伊布替尼 加 Rituxan 提高了无进展生存期。伊布替尼加 Rituxan 组的疾病进展或死亡风险降低了 65%。这项研究持续了足够长的时间，显示出总体生存优势，接受伊布替尼加 Rituxan 的患者死亡率降低了 83%。

　　但在这里，与强化化学免疫疗法相比，伊布替尼加 Rituxan 的严重副作用更少(分别为 59% 和 72%)，包括白细胞丢失和感染并发症。3% 的 伊布替尼接受者经历了心房颤动。

　　“我们发现基于依鲁替尼的疗法比我们之前针对 CLL 患者的最佳疗法更有效且毒性更小，”Shanafelt 说。“这些发现具有立即改变实践的意义。他们将依鲁替尼加利妥昔单抗的组合确定为 70 岁及以下 CLL 患者最有效的一线治疗方法。”

　　需要进一步的研究来确定伊布替尼单独在年轻和健康的患者中是否与伊布替尼加 Rituxan 一样有效，就像对老年组一样。鉴于其副作用，另一个悬而未决的问题是伊布替尼是否需要无限期服用。她建议，在 Woyach 的研究中，接受伊布替尼治疗的人不太可能达到完全缓解或无法检测到微小残留疾病，这表明他们可能需要持续治疗以防止复发。正在进行的研究正在探索其他靶向疗法，如 Gazyva(obinutuzumab)或 维奈托克(venetoclax)，与伊布替尼搭配使用是否可能带来更好的结果。