CAR-T 疗法显示出治疗慢性淋巴细胞白血病的希望

　　Çhimeric抗原受体的T细胞(CAR-T)治疗似乎是与硬性治疗成年人有前途的方法慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，特别是当与靶向治疗组合，根据在美国的一对演示的本周在圣地亚哥举行的血液学学会年会。

　　一项研究表明，CAR-T 疗法 JCAR014 加上激酶抑制剂 Imbruvica(依鲁替尼)对复发性或难治性 CLL 患者的总体反应率超过 80%。另一项研究发现，在停用依鲁替尼后，使用 Celgene 的相关 CAR-T JCAR017(lisocabtagene maraleucel 或 liso-cel)也有类似的反应率。

　　CLL 是最常见的成人白血病类型。根据美国癌症协会的数据，今年将有近 21,000 人被诊断出患有这种血癌，其中大约 4,500 人将因此死亡。CLL 涉及异常淋巴细胞的过度产生，通常是产生抗体的 B 细胞。随着这些细胞的生长失控，它们会排挤正常的血细胞，导致贫血、感染和其他并发症的易感性增加。尽管传统疗法有时可以使 CLL 进入缓解期，但它通常不能消除所有癌症，并且复发很常见。

　　JCAR014

　　西雅图 Fred Hutchinson 癌症研究中心的医学博士 Jordan Gauthier介绍了一项 I/II 期研究的结果，该研究评估了 JCAR014 CAR-T 疗法加 依鲁替尼治疗复发或难治性(无反应)CLL 患者的效果。

　　CAR-T疗法重新编程免疫细胞以识别和攻击癌症。患者的 T 细胞样本在一个叫做白细胞去除术的过程中被收集并送到制造工厂，在那里它们被基因改造以创造一种定制的“活药”，旨在识别和攻击癌症。患者现有的免疫细胞被强化疗杀死，工程细胞被重新注入。与两种获批的 CAR-T 疗法——诺华的 Kymriah(tisagenlecleucel)和 Kite/Gilead 的 Yescarta(axicabtagene ciloleucel)一样——JCAR014 T 细胞靶向B 细胞上的 CD19 蛋白，这些细胞在白血病和淋巴瘤中生长失控。

　　先前的一项研究表明，JCAR014 在某些 CLL 患者中产生持久反应，因为依鲁替尼是一种阻断布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 的药物，后者在 B 细胞成熟中起作用。Gauthier 的团队询问在接受 CAR-T 程序的同时继续使用依鲁替尼是否可以带来更好的结果，同时减少严重的副作用。

　　该研究比较了先前无 依鲁替尼队列中的 24 人和新队列中接受 JCAR01 加 依鲁替尼治疗的 19 人。在这两个组中，大约 60% 是男性，中位年龄约为 63 岁，超过 90% 的人在依鲁替尼上经历了疾病进展。它们在遗传特征和疾病特征方面具有可比性。

　　在环磷酰胺和氟达拉滨的淋巴去除方案后，两个队列的参与者都接受了 200 万个 CAR-T 细胞。第二组还在白细胞去除术前至少两周开始每天服用 依鲁替尼药丸，并持续到 JCAR014 输注后至少三个月。

　　在 依鲁替尼和无依鲁替尼队列中，改良的 CAR-T 杀伤 (CD8+) 细胞的水平相当，但依鲁替尼组具有更大的 CAR-T 辅助 (CD8+) 细胞扩增。

　　与非依鲁替尼队列相比，依鲁替尼队列中有更多人实现了完全或部分反应(83% 对 65%)。根据敏感的深度测序测试，在骨髓中没有癌症的患者中，总体反应率分别为 85% 和 50%。

　　Gauthier 报告说，大多数患者对环磷酰胺/氟达拉滨、依鲁替尼和 JCAR014 的耐受性良好。

　　CAR-T 疗法可能会导致潜在的危及生命的副作用，因为经过修饰的 T 细胞不仅会杀死癌细胞，还会引发过度的免疫反应，从而损害健康组织。这种细胞因子释放综合征 (CRS) 可引起从流感样副作用到器官衰竭和神经毒性等症状。依鲁替尼方可导致白细胞(中性粒细胞减少症)和血小板(血小板减少症)的消耗，从而导致感染和易出血，以及肿瘤溶解综合征，当许多癌细胞被同时杀死时可能发生的代谢异常。

　　由于副作用，大约三分之一的研究参与者停止了依鲁替尼或减少了剂量。两个队列中严重血细胞耗竭的发生率相似，将依鲁替尼与 JCAR014 联合使用不会影响神经毒性的频率或严重程度。尽管两组中总体上发生 CRS 的人比例相似，但在依鲁替尼队列中发生严重(3 级或更高)CRS 的频率较低(0% vs 25%)。依鲁替尼队列中有两人死亡，一名被认为与 JCAR014 相关，另一名与依鲁替尼相关。

　　研究人员总结道，在接受 CAR-T 治疗的同时继续使用依鲁替尼 “可能会降低严重 CRS 的发生率并改善复发或难治性 CLL 患者的反应”。Gauthier 指出，在联合队列中没有发现一例严重的 CRS，因此这些回顾性发现值得进行更大规模的前瞻性研究。

　　JCAR017

　　前瞻性 I/II 期 TRANSCEND-CLL 004 试验目前正在评估一种相关的 CAR-T 产品 JCAR017，有或没有依鲁替尼，用于 CLL 或相关疾病小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 的人。

　　JCAR017 与 JCAR014 一样，靶向恶性 B 细胞上的 CD19，由 CD4 辅助 T 细胞和 CD8 杀伤 T 细胞组成。正如之前报道的那样，它也正在开发用于非霍奇金淋巴瘤。

　　加利福尼亚州杜阿尔特市希望之城国家医疗中心的医学博士 Tanya Siddiqi 在 ASH 会议上介绍了该研究 I 期剂量递增部分的结果。她指出，根除微小残留病 (MRD) 或血液或骨髓中残留的癌症痕迹，是一个越来越重要的终点，也是提高生存率的预测指标。

　　分析包括 16 名 CLL/SLL 患者。一半是男性，中位年龄约为 65 岁。四分之三被归类为基于 TP53 突变、17p 缺失和其他遗传特征和疾病特征的疾病进展高风险。所有人之前都尝试过 依鲁替尼，一半人之前同时使用过依鲁替尼和维奈托克(venetoclax)。

　　在这里，参与者也接受了环磷酰胺/氟达拉滨的淋巴耗竭区域，然后是两剂 JCAR017(5000 万或 1 亿改良 T 细胞)之一。

　　Siddiqi 报告的最佳总体响应率为 81%，其中 43% 的响应率为完全响应。在 CAR-T 输注后 30 天，12 名参与者 (75%) 表现出完全或部分反应，1 人出现疾病进展。在接受 MRD 评估的患者中，73% 患有无法检测到的癌症。

　　Siddiqi 指出，随着时间的推移，反应似乎越来越深。输注后三个月，总体反应率仍然很高，而那些持续反应的患者仍无法检测到 MRD。在六个月时可评估的所有五名参与者仍然无法检测到疾病。

　　副作用被认为是“可控的”。最常见的治疗中出现的不良事件是血细胞缺乏症。四分之三的参与者患有 CRS，但只有 6% 的参与者患有严重(3 级或更高)CRS。此外，38% 有神经毒性，19% 为严重。13% 经历了严重的肿瘤溶解综合征。严重的不良事件包括语言障碍和脑病。CRS 通常在 JCAR017 给药后约一周内发生，但一些神经系统事件发生较晚。大多数人接受了 Actemra(托珠单抗)或类固醇来控制副作用。

　　“在 CLL 中，无法检测到的 MRD 与患者预后的改善相关，并且在依鲁替尼治疗后出现进展的患者中尤其难以实现，”Siddiqi 在新基 (Celgene) 新闻稿中说。“我们在这个初始数据集中观察到大量预先治疗的患者的高反应率，以及随着时间的推移似乎保持不变的不可检测的 MRD 状态，值得在这个高度未满足的需求领域进一步研究 liso-cel。”

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