患者对奥西替尼耐药的原因是什么？

MET扩增和EGFR C797S突变与对患者的第一线osimertinib(奥西替尼)抗性相关的最常见的改变EGFR -mutant非小细胞肺癌(NSCLC)，根据在2018 ESMO国会提出的初步数据。

“我们发现在一线治疗[与osimertinib]和二线治疗中看到的有很多相似之处，但T790M突变除外，患者在服用osimertinib时已有这种突变对于二线治疗，“主要作者，医学博士Suresh S. Ramalingam说，他提供了数据。

该研究结果是III期FLAURA试验的成对样本分析的一部分，该试验是2018年4月FDA批准前线osimertinib用于NSCLC患者的基础，其NSCLC肿瘤具有 EGFR 突变(外显子19缺失或外显子21 L858R替代突变)。

双盲试验的总体结果显示，与使用厄洛替尼(特罗凯)或吉非替尼(易瑞沙)的标准TKI治疗相比，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的osimertinib可使进展或死亡的风险降低54%。此外，标准治疗的中位无进展生存期为10.2个月(95%CI，9.6-11.1)，osimertinib为18.9个月(95%CI，15.2-21.4)(HR，0.46; 95%CI，0.37-0.57; P <.0001)。

在FLAURA中，556名未接受治疗的 EGFR阳性局部晚期或转移性NSCLC患者被随机分配到osimertinib(n = 279)或标准TKI(厄洛替尼或吉非替尼; n = 277)。允许患有中枢神经系统转移的患者进行试验，所有患者均有外显子19缺失或L858R突变。每日口服治疗给予80mg osimertinib，250mg吉非替尼或150mg厄洛替尼。

先前的数据表明，二线osimertinib最常见的耐药机制是EGFRC797S突变，以及MET和HER2扩增，Emory大学Winship癌症研究所肿瘤内科主任Ramalingam解释说。

对于这项分析，研究人员检查了在FLAURA试验期间进展的患者对osimertinib的获得性耐药机制。使用新一代测序(NGS)分析的成对血浆样品在基线时收集，并且在RECIST进展和/或治疗中止后直至2018年3月.NGS平台包括Guardant360测定或GuardantOMNI组。

“重要的是要记住，在这种分析中没有捕获非致病性抗性机制，如小细胞肺癌转化和蛋白质表达变化，”Ramalingam指出。“此外，在血浆分析中可能无法充分捕获扩增事件，因为如果我们要分析肿瘤组织，它们就会出现。”

分别在osimertinib和标准TKI组的41%(n = 113)和57%(n = 159)患者中分析了经历疾病进展或治疗中断的患者的成对血浆样品。具有可检测的具有外显子19缺失和L858R突变的血浆EGFR突变的那些可评估 – 其中81%用osimertinib(n = 91/113)治疗，81%用标准TKI(n = 129/150)治疗。

结果显示，用osimertinib治疗最常见的获得性耐药机制是MET扩增15%(n = 14/91)和EGFR C797S突变7%(n = 6)。额外的继发性EGFR在另外3名患者中发现了突变，包括L718Q + C797S(1%)，L718Q +外显子20插入(1%)和S7681(1%)。7%的患者发现PI3KCA突变; 在3%的患者中检测到BRAF V600E突变和KRAS(G12D / C，A146T)。

其他抗性机制是HER2扩增(2%; HER2突变1%)和SPTBN1 – ALK融合(1%)。细胞周期基因的改变与放大CCND，CCNE1，和CDK4 / 6中分别为3%，2%和5%。

“14%的患者在耐药样本中同时发生候选突变。这表明，当患者出现获得性耐药时，可能会开启超过1条途径，“Ramalingam说。“这两者之间的数字相对较小，无法对外显子19或外显子21的一种特异性机制是否更为常见做出任何有力的统计结论。” 在osimertinib组中未检测到。获得性EGFR T790M，未发现意外的耐药机制。

在标准TKI治疗组中，最常见的耐药机制是T790M突变47%(n = 60)，MET扩增4%(n = 5)，HER2扩增2%(n = 3)。2%的患者同时具有MET扩增和T790M。

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