玻玛西林继续显示高危早期 HR+ 乳腺癌 iDFS 风险降低

　　与单独内分泌治疗相比，玻玛西林(Verzenio) 和标准内分泌治疗的组合在高风险、早期激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌患者中显示，侵袭性疾病复发或死亡的风险降低了 28.7%。圣安东尼奥乳腺癌研讨会期间提出的 3 期monarchE 试验的主要结果分析结果。

　　具体而言，结果显示，在 395 次事件和 19.0 个月的中位随访中，发现侵袭性无病生存 (iDFS) 益处具有统计学意义和临床意义(HR，0.713;95% CI，0.583-0.871 ;两侧P= .0009)。单独使用 abemaciclib 和内分泌治疗的 2 年 iDFS 率分别为 92.3% 和 89.3%，转化为 3.0% 的差异。

　　“玻玛西林联合标准内分泌治疗继续证明激素受体阳性、HER2 阴性、高危早期乳腺癌患者发生 iDFS 和远处无复发生存事件的风险降低，并导致具有统计学意义的高 Ki-67 肿瘤患者的 iDFS 改善，”高级研究作者、匹兹堡大学医学院医学副教授 Priya Rastogi 医学博士在虚拟会议前的新闻发布会上说。“玻玛西林联合内分泌治疗是第一个证明对 [该患者群体] 疗效和耐受性的 CDK4/6 抑制剂。”

　　玻玛西林是一种口服、连续给药的 CDK4/6 抑制剂，目前已被 FDA 批准用于与非甾体类药物、氟维司群联合或作为单一疗法治疗激素受体阳性/HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌患者。

　　在monarchE 试验中，激素受体阳性/HER2 阴性、淋巴结阳性、高危早期乳腺癌患者被纳入2 个队列中的1 个：1 个基于临床病理学风险因素，其中包括4 个或更多阳性腋窝淋巴淋巴结 (ALN) 或 1 至 3 个 ALN 和至少 3 级组织学或肿瘤大小 5 厘米或更大;第二个队列基于 Ki-67 状态，包括具有 1 至 3 个 ALN、集中测试的 Ki-67 指数为 20% 或更高、无 3 级组织学以及肿瘤大小低于 5 cm 的患者。意向治疗 (ITT) 人群(n = 5637)包括两个队列中的患者。

　　所有患者按 1:1 随机分配接受标准内分泌治疗 5 至 10 年，如临床指征，或与玻玛西林150 mg 每天两次，持续长达 2 年。根据既往化疗、绝经状态和地区对患者进行分层。

　　该试验的主要终点是基于疗效终点标准的标准化定义的 iDFS，次要结果测量包括 Ki-67 高 (≥20%) 人群 (n = 2498) 中的 iDFS、远处无复发生存 (DRFS) )、总生存期 (OS)、安全性、患者报告的结果和药代动力学。

　　在2020 年 ESMO 虚拟大会期间公布的早期中期分析数据显示，中位随访时间为 15.5 个月，发生了 323 次侵袭性无病事件。结果显示，与单独使用内分泌治疗相比，玻玛西林将侵袭性疾病的风险降低了 25.3%(HR，0.747;95% CI，0.598-0.932;2 侧P= .0096)。3此外，玻玛西林组的 2 年 iDFS 率为 92.2%，而内分泌组为 88.7%，绝对改善了 3.5%。

　　Ki-67 在队列 1 和队列 2 的所有患者中进行了评估，这些患者具有合适的未治疗的乳腺组织。

　　主要结果分析的其他发现表明，在 Ki-67 高的人群中，玻玛西林发生 iDFS 事件的风险降低了 30.9%(HR，0.691;95% CI，0.519-0.920;2-sideP= .0111)，发现在该亚组中具有统计学意义和临床意义。使用玻玛西林的 2 年 iDFS 率为 91.6%，单独使用内分泌治疗的为 87.1%，转化为 4.5% 的差异。

　　在 ITT 人群中评估 DRFS 时，结果显示，与内分泌治疗相比，玻玛西林将 DRFS 的风险降低了 31.3%(HR，0.687;95% CI，0.551-0.858;2-侧P= .0009)，这是一项临床研究有意义的好处。2 年 DRFS 率分别为 93.8% 和 90.8%，有利于玻玛西林的差异为 3.0%。

　　玻玛西林方案的安全性数据与第二次中期分析中报告的结果以及 CDK4/6 抑制剂的已知耐受性特征一致。由于不良反应 (AE)，大多数停药发生在研究治疗的前 5 个月内。此外，大多数需要保持或减少剂量的患者可以继续接受治疗。

　　据 Rastogi 称，在这项分析中，最常见的 AE 是腹泻、疲劳和中性粒细胞减少症。她补充说，罕见的 AE 包括间质性肺病和静脉血栓栓塞。

　　在 2020 年 ESMO 虚拟大会上发表的较早中期分析中，463 名患者 (16.6%) 由于 AE 停用玻玛西林;其中 306 名患者继续接受内分泌治疗。最常见的停药原因是腹泻 (5%)，可通过止泻药和剂量调整来控制。如有必要，允许每天两次将剂量从 150 毫克减至 100 毫克。

　　C. Kent Osborne，医学博士，血液肿瘤学医学系教授，贝勒圣卢克医学中心乳腺肿瘤内科医师，贝勒医学院 Dudley 和 Tina Sharp 癌症研究主席，以及 Dan L 的创始主任邓肯综合癌症中心对第 3 阶段的研究结果进行了评论。

　　“该试验的额外 4 个月随访 […] 继续显示，在激素受体阳性乳腺癌患者的极高风险组中，将 玻玛西林 添加到标准内分泌治疗中可提高无侵袭性生存率。我认为这些结果非常令人鼓舞，尤其是在高增殖的肿瘤亚组中，”奥斯本说。“在这些数据中需要谨慎，因为随访时间仍然相当短，而且雌激素受体阳性疾病以其持续复发率而闻名，甚至在过去 10 年中也是如此，而且鉴于这类抑制剂主要是细胞抑制性的而不是细胞杀伤性的，这意味着它阻止细胞增殖而不是杀死细胞。一个重要的问题仍然存在：当药物停止时，侵袭性无病生存曲线会出现吗?考虑到这些警告，

　　在 OS 的最终评估之前，monarchE 试验正在进行中;Rastogi 总结道，所有患者都将接受 10 年的随访。

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