尼拉帕尼维持治疗，以个体化起始剂量给药，可改善卵巢癌患者的 PFS

　在完全缓解 (CR) 的复发性卵巢癌患者中，尼拉帕尼维持治疗 (Zejula) 当以个体化起始剂量 (ISD) 给药时，与安慰剂相比，疾病进展或死亡的风险降低了 70%根据在 2020 年 ESMO 亚洲虚拟大会上提交的 NORA 3 期试验的亚组分析，铂类化疗或部分缓解 (PR)。

　　结果显示，尼拉帕利在该患者群体中的中位无进展生存期 (PFS) 为 18.3 个月，而安慰剂为 5.4 个月(HR，0.30;95% CI，0.21-0.43;P<.0001)。

　　&ldquo;这是首个证明尼拉帕利治疗对铂类敏感的复发性卵巢癌患者的疗效和安全性的[随机对照研究]，&rdquo;主要研究作者、妇科肿瘤科、癌症研究中心的朱建青医学博士说。中国科学院基础医学部、中国科学院大学肿瘤医院、中国杭州浙江肿瘤医院在会议期间对数据进行了虚拟演示。

　　&ldquo;与 NORA 的 [意向治疗] 人群一致，尼拉帕尼的个体化起始剂量是有效且安全的。应将其视为铂类敏感和难治性卵巢癌患者的标准临床实践，&rdquo;朱说。

　　在双盲 3 期 NORA 研究中，265 名中国复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者在接受铂类化疗后获得 CR 或 PR，以 2:1 的比例随机接受尼拉帕尼维持治疗(n = 160 ) 或安慰剂 (n = 80) 直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　最初在试验设计中，患者接受了固定起始剂量 300 mg 口服尼拉帕尼的治疗。然而，在前 16 名患者接受固定起始剂量后，研究方案被修改为使用 ISD;这是基于一项回顾性数据2，即 ISD 将保持尼拉帕利的疗效，同时提高安全性。ISD 包括口服尼拉帕尼 200 mg，但基线时体重超过 77 kg 且血小板计数超过 150,000/&mu;L 的患者除外，他们开始服用 300 mg 剂量。

　　患者来自中国 32 家医院，符合入选条件的患者年龄在 18 岁及以上，具有生殖系BRCA突变或高级别浆液性或高级别浆液性组织学，完成后获得 CR 或 PR。最后一轮以铂类为基础的治疗。患者还必须完成至少 2 行含铂治疗。

　　分层因素还包括种系BRCA突变(是或否)、对最后一次化疗的反应(CR 或 PR)以及倒数第二次基于铂的方案后进展时间(6-12 个月或超过 12 个月)。

　　主要终点是意向治疗 (ITT) 人群的 PFS，由盲法独立中央审查评估;次要终点是安全性、无化疗间隔、首次后续治疗时间和总生存期(OS)。

　　在 2020 年 ESMO 虚拟大会期间提交的先前 NORA 数据表明，尼拉帕利改善了 ITT 人群的 PFS 和安全性。3在 2020 年 ESMO 亚洲虚拟大会上，研究人员展示了在 ISD 接受尼拉帕利或安慰剂的患者的研究结果。

　　在 ITT 疗效人群 (n = 265) 中，249 名中位体重为 61 kg 的患者接受了尼拉帕利 (n = 166) 或安慰剂 (n = 83) 的 ISD。方案修订后，niraparib 组包括 155 名服用 200 毫克剂量的患者和 11 名服用 300 毫克剂量的患者;在安慰剂组，80 名患者和 3 名患者分别服用 200 毫克和 300 毫克剂量。在数据截止时，44% (n = 73) 的患者仍在接受 ISD 尼拉帕尼治疗，而安慰剂组的这一比例为 10.8% (n = 9)。在停用尼拉帕利的 93 名患者中，原因包括不良事件(AE;n = 7)、疾病进展(n = 75;45.2%)、患者要求(n = 9)和其他(n = 2)。

　　在 ISD 人群中，年龄中位数为 54.0 岁(范围，37-78)，体重中位数为 61.0 公斤(范围，39-93)。超过一半的患者 (61.0%) 的 ECOG 体能状态为 1，大多数患者 (98.4%) 具有高级别浆液性组织学。共有 26.1% 的患者接受了二次细胞减灭手术，6.4% 的患者之前接受过贝伐单抗 (Avastin)，并且所有患者根据纳入标准接受了 2 线之前的化疗。三分之二的患者 (66.7%) 在倒数第二次铂类治疗后的进展时间超过 12 个月。此外，51.0% 的患者对最后一次含铂化疗的最佳反应为 CR，36.9% 的患者有种系BRCA突变。

　　结果表明，ISD 尼拉帕利的显着 PFS 获益在所有预先指定的亚组中是一致的，包括至少 65 岁的患者(HR，0.41)。

　　此外，与安慰剂组 5.5 个月相比，尼拉帕利组未达到生殖系BRCA突变患者的中位 PFS(HR，0.18;95% CI，0.10-0.34;P<.0001)。在没有种系BRCA突变的患者中，中位 PFS 分别为 11.1 个月和 3.8 个月(HR，0.39;95% CI，0.25-0.60)。

　　在评估 ISD 人群的次要终点时，尼拉帕利的中位无化疗间隔时间为 19.4 个月，而安慰剂为 9.7 个月(HR，0.33;95% CI，0.23-0.47;P<.0001)。Niraparib 还导致首次后续治疗的中位时间为 16.7 个月，而安慰剂为 7.7 个月(HR，0.35;95% CI，0.25-0.50;P<.0001)。

　　此外，朱指出 OS 数据不成熟，niraparib 和安慰剂组分别发生了 15 和 10 次事件。两组均未达到中位 OS，尼拉帕利有改善趋势(HR，0.61;95% CI，0.27-1.36;P= .2176)。

　　发现疗效结果与 ITT 人群一致，朱补充说，其中尼拉帕利和安慰剂的中位 PFS 也分别为 18.3 个月和 5.4 个月(HR，0.32;95% CI，0.23-0.45)。具有种系BRCA突变(HR，0.22;95% CI，0.12-0.39)和没有(HR，0.40;95% CI，0.26-0.61)的患者的结果也相似。

　　关于安全性，niraparib 组的所有患者都经历了治疗中出现的不良事件 (TEAE);48.8% 的患者经历了 3 级或更高级别的 TEAE，16.3% 的患者经历了严重的 TEAE。57.8% 的尼拉帕利患者因 TEAE 而剂量减少，而安慰剂组为 14.5%，分别有 4.2% 和 6.0% 的患者因 TEAE 停止治疗。与安慰剂组相比，尼拉帕利组没有 TEAE 导致死亡。

　　与安慰剂相比，更多使用尼拉帕利的患者出现 3/4 级血液学 TEAE，例如白细胞计数减少(尼拉帕利组为 7.2%，安慰剂组为 2.4%)，中性粒细胞计数减少(20.5% 对 8.4%，分别)、血小板计数减少(9.6% 对 1.2%)和贫血(13.9% 对 2.4%)。

　　NORA 的研究结果与先前在全球 3 期 NOVA 研究中报告的数据一致，这是 2017 年 3 月 FDA 批准尼拉帕利作为复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗的基础。对铂类化疗完全或部分反应。

　　NOVA 结果显示，在胚系 BRCA 突变患者中，尼拉帕利维持治疗的中位 PFS 为 21 个月，而安慰剂组为 5.5 个月(HR，0.26;95% CI，0.17-0.41;P<.0001)。4这些发现在患者亚组中保持一致，包括那些没有BRCA突变的患者。