劳拉替尼对携带不同 ALK 易位变异的肺癌的疗效
介绍
ALK和ROS1基因融合分别占非小细胞肺癌 (NSCLC) 的 5-8% 和 1-2%。的发明克里唑替尼导致这些类别的患者的治疗的突破，因为几乎所有受试者ALK / ROS1 -rearranged NSCLC导出从该药物[临床益处。然而，最初作为 MET激酶抑制剂开发的克唑替尼的疗效受到多种因素的影响 。与较新的ALK/ROS1相比，克唑替尼的效力稍差——靶向药物。一些暴露于克唑替尼的肿瘤通过在ALK或ROS1基因中产生二次突变而逃避治疗。此外，克唑替尼很难穿透血脑屏障，因此很大一部分接受克唑替尼治疗的患者会发生脑转移。有许多新型酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) 旨在解决这些缺点。特别是，关于ALK驱动的癌症的研究表明色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼和劳拉替尼在克唑替尼治疗和 TKI 初治的非小细胞肺癌中具有显着活性. 在多项临床试验中，ROS 1 重排 NSCLC 对色瑞替尼、劳拉替尼、恩曲替尼和其他一些 TKI表现出敏感性。
Lorlatinib (PF-06463922) 是一种有效的ALK/ROS1选择性抑制剂，保留了对先前 TKI 治疗期间获得的某些ALK/ROS1耐药突变的活性，并且具有良好的大脑渗透性。几项研究表明，劳拉替尼在重度预处理和未接受 TKI 治疗的 NSCLC 中均具有高疗效。报道说，对于 NSCLC 携带ALK变体 3 (V.3) 的患者，劳拉替尼显着延长了无进展生存期 重排；这种现象可以通过ALK V.3 相关癌发生继发性ALK G1202R 突变的特性来解释，这些突变对大多数常规 TKI 具有抗性，但对劳拉替尼敏感。2017 年至 2019 年期间，俄罗斯可以使用劳拉替尼，主要是在同情使用计划中。在这里，我们报告了在ALK重排 NSCLC 中使用劳拉替尼的单中心经验，重点是ALK变异特异性疾病结果。
患者和方法
患者在 IP 巴甫洛夫医科大学（俄罗斯圣彼得堡）接受劳拉替尼治疗。该研究包括 35 名患有ALK重排 NSCLC 的受试者，第一名患者于 2017 年 3 月开始接受该药物，最后一名患者于 2019 年 12 月接受劳拉替尼治疗。患者的平均年龄为 46.7 ± 2.3 岁（范围： 24-80 岁）。中位随访时间，定义为治疗开始与死亡或数据截止日期（2020 年 6 月 15 日）之间的间隔，等于 17.5 个月。其中 13 个案例先前已提交给 Peled 等人的研究。，这些受试者的数据截止日期为 2019 年 1 月。 在 35 例中的 12 例中，劳拉替尼剂量减少 由于药物的毒性，需要75 mg ( n = 4) 或 50 mg ( n = 8)。28 名患者提供给研究肿瘤样本；如 Iyevleva 等人所述，通过基于 RT-PCR 的方法对这些组织进行ALK易位变异基因分型。。7名患者未能保存用于ALK基因检测的相关生物材料，因此根据病历数据（FISH（n =5）或IHC（n =2）鉴定的ALK融合）将他们纳入研究。
使用普遍接受的肿瘤反应标准（RECIST）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）评估治疗效果。使用不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版记录和分级不良事件。使用MedCalc统计软件 19.1.3 版进行统计分析。PFS（定义为从开始劳拉替尼治疗到疾病进展的时间）或死亡）和 OS（定义为从诊断到死亡的时间）通过 Kaplan-Meier 方法和对数秩检验进行分析。对于 PFS 和 OS 分析，在研究结束时使用劳拉替尼没有进展或存活的患者在数据截止日期被截尾。治疗持续时间，定义为劳拉替尼治疗开始和停止使用之间的时间间隔，通过 Kaplan-Meier 方法进行分析。
结果
在 15/35 患者 (43%) 中观察到客观肿瘤反应；在 33/35 (94%) 的病例中登记了疾病控制。27 名患者在接受劳拉替尼治疗时出现颅内转移；22 (81%) 对脑转移病灶表现出客观反应。中位PFS估计为 21.8 个月，中位 OS 等于 70.1 个月（图 2 ）。在 31/35 (89%) 患者中观察到不良事件；最常见的不良事件是高胆固醇血症（20 例）和水肿（13 例）。
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