在黑色素瘤中联合 BRAF 和 MEK 抑制与 BRAF V600 突变

       背景

       对 BRAF 激酶抑制剂治疗的抵抗与丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 途径的重新激活有关。为了解决这个问题，我们进行了一项 1 期和 2 期试验，将选择性 BRAF 抑制剂达拉非尼和选择性 MAPK 激酶 (MEK) 抑制剂曲美替尼联合治疗。

       方法

       在这项涉及 247 名患有转移性黑色素瘤和 BRAF V600 突变的患者的开放标签研究中，我们评估了 85 名患者口服达拉非尼（75 或 150 毫克，每天两次）和曲美替尼（1、1.5 或 2 毫克）的药代动力学活性和安全性然后随机分配 162 名患者接受达拉非尼（150 毫克）加曲美替尼（1 或 2 毫克）或达拉非尼单药治疗的联合治疗。主要终点是皮肤鳞状细胞癌的发生率、无黑色素瘤进展的存活率和反应。次要终点是总生存期和药代动力学活性。

       结果

       在接受 150 mg 达拉非尼和 2 mg 曲美替尼（组合 150/2）联合治疗的患者中，很少观察到剂量限制性毒性作用。接受 150/2 联合治疗的患者中有 7% 出现皮肤鳞状细胞癌，接受单药治疗的患者为 19%（P=0.09），而 150/2 联合治疗组的发热比单药治疗组更常见（71% vs . 26%）。150/2 联合治疗组的中位无进展生存期为 9.4 个月，而单药治疗组为 5.8 个月（进展或死亡的风险比为 0.39；95% 置信区间为 0.25 至 0.62；P<0.001）。150/2 联合治疗的完全或部分缓解率为 76%，而单药治疗为 54%（P=0.03）。

       结论

       达拉非尼和曲美替尼以完整的单药治疗剂量安全组合。发热率随联合治疗而增加，而增生性皮肤病变的发生率无显着降低。无进展生存率显着提高。

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