来那替尼显示出数字 OS 益处，是改善早期 HER2+ 乳腺癌 CNS 结果的趋势

　　尽管来那替尼 (Nerlynx) 在 3 期 ExteNET 试验治疗的 HER2 阳性乳腺癌患者中报告的死亡人数较少，但未发现该药物在 8 年后导致总生存 (OS) 显着改善跟进。然而，来那替尼确实显示出改善中枢神经系统 (CNS) 结果的趋势。

　　在2021 年 ESMO 乳房虚拟大会期间公布的长期疗效结果表明，在意向治疗 (ITT) 人群中，来那替尼和安慰剂的 8 年估计 OS 率分别为 90.1% 和 90.2% (分层 HR，0.95;95% CI，0.75-1.21;P= .6916)。

　　亚组分析表明，来那替尼导致激素受体阳性疾病患者(n = 1631)的 OS 在数值上有所改善。该人群中来那替尼组的估计 8 年 OS 率为 91.6%，而安慰剂组为 90.1%(HR，0.80;95% CI，0.58-1.12)。在激素受体阴性疾病患者亚组(n = 1209)中，药物不可逆 pan-HER TKI 似乎没有改善 OS。在该亚组中，来那替尼和安慰剂的 8 年估计 OS 率分别为 88.1% 和 90.3%(HR，1.18;95% CI，0.83-1.69)。

　　此外，在中心确诊的 HER2 阳性疾病 (ccHER2+) 患者群体中，接受来那替尼治疗的患者的 8 年 OS 率为 91.2%，而接受安慰剂的患者为 90.8%(分层 HR，0.86;95% CI，0.63 -1.18;P= .3585)。

　　“数据表明，与激素受体阴性肿瘤患者相比，来那替尼与激素受体阳性疾病患者的 OS 改善之间存在关联，这与对侵袭性无病生存率的主要 2 年和 5 年分析一致[iDFS] 和远程 DFS [DDFS]，”主要研究作者、西澳乳腺癌研究中心和科林大学的 Arlene Chan 及其同事在有关数据的海报中写道。

　　此前，在接受基于曲妥珠单抗(赫赛汀)的辅助治疗的 HER2 阳性早期乳腺癌患者中，来那替尼被发现作为延长辅助治疗 1 年时，相比安慰剂，来那替尼可改善 iDFS。来自 ExteNET 的早期数据显示，在完成曲妥珠单抗治疗后 1 年内开始治疗的激素受体阳性患者(HR+/≤1 年;n = 1334)，以及高风险且患有新辅助治疗后的残留病灶(HR+/≤1 年无 pCR;n = 295)。

　　在 ITT 人群中，来那替尼 iDFS 的 HR 为 0.73(95% CI，0.57-0.92)，5 年 iDFS 绝对获益率为 2.5%;在该人群中，DDFS 的 HR 为 0.78(95% CI，0.60-1.01)，5 年 DDFS 绝对受益率为 1.7%。在 HR+/≤1 年亚组中，iDFS 的 HR 为 0.58(95% CI，0.41-0.82)，5 年 iDFS 绝对受益率为 5.1%，而 DDFS 的 HR 为 0.57(95% CI， 0.39-0.83)，5 年 DDFS 绝对受益率为 4.7%)。在 HR+/≤1 年无 pCR 亚组中，iDFS 和 DDFS 的 HR 分别为 0.60(95% CI，0.33-1.07)和 0.61(95% CI，0.32-1.11)，而 5 年 iDFS 和DDFS 绝对受益率分别为 7.4% 和 7.0%。

　　根据 3 项试验的数据，该药物已被证明在转移性环境中具有 CNS 功效，但迄今为止，尚未发现针对 HER2 的药物可预防 CNS 转移。因此，防止 CNS 复发作为第一个 iDFS 事件的选择继续代表 HER2 阳性疾病的重要未满足需求。

　　在试验的最终方案定义的 OS 分析中，研究人员共享了来自 ITT 人群和 ccHER2 阳性人群的数据。他们还介绍了对临床感兴趣的患者亚组(例如 HR+/≤1 年和 HR+/≤1 年无 pCR 人群)的 OS 和 CNS 结果进行描述性分析的结果。该试验的主要终点是 OS(定义为从随机化到任何原因死亡日期的时间)和 CNS 特异性终点，如 CNS 复发的累积发生率和 CNS-DFS。

　　预先计划的 OS 分析是在 ITT 人群和 ccHER2 阳性人群中进行的，并且针对 248 次事件和 0.70 的 HR 具有 80% 的功效和 0.025 的单侧 I 型错误率。OS 和 5 年 CNS 结果的描述性分析是在 HR+/≤1 年人群和高危患者亚群中进行的。研究人员使用 Kaplan-Meier 方法来估计 OS 和 CNS-DFS 的存活率。使用 Cox 比例风险模型，估计 HR 和 95% 置信区间;他们通过对数秩检验进行评估。此外，研究人员通过使用竞争风险分析评估了中枢神经系统复发的累积发生率，并用格雷的方法对其进行了测试。

　　共有 2840 名患者随机接受研究治疗，每组 1420 名患者。在这些患者中，1631 名患有激素受体阳性疾病;这些患者中有 82% (n = 1334) 在先前曲妥珠单抗治疗后 1 年内开始治疗，因此代表了 HR+/≤1 年人群。在该亚组中，354 人(27%)接受过新辅助治疗;其中 295 名患者在进入研究时有残留浸润性疾病，因此构成 HR+/≤1 年无 pCR 人群。

　　OS 的中位随访时间为 8.1 年(范围，0.0-9.9)，54.3%(n = 1542)完成了至少 8 年的随访。其他数据显示，在 HR+/≤1 年人群中，来那替尼和安慰剂组中分别有 7.9% (n = 53/670) 和 10.2% (n = 68/664) 的患者死亡。来那替尼组 8 年的估计 OS 率为 91.5%，而安慰剂组为 89.4%;这转化为 2.1% 的绝对受益率(HR，0.79;95% CI，0.55-1.13)。

　　此外，在没有 pCR 的 HR+/≤1 年人群(n = 295)中，来那替尼和安慰剂的 8 年 OS 率分别为 91.3% 和 82.2%，转化为 9.1% 的绝对获益率(HR , 0.47; 95% CI, 0.23-0.92)。在获得 pCR 的 HR+/≤1 年人群中的患者(n = 38)中，来那替尼组和安慰剂组的 8 年 OS 率分别为 93.3% 和 73.7%;这对应于 19.6% 的绝对收益(HR，0.40;95% CI，0.06-1.88)。

　　关于 CNS 结果，在所有人群中，接受来那替尼治疗的患者发生 CNS 事件的次数较少：ITT、HR+/≤1 年，以及接受新辅助治疗的患者(pCR 和无 pCR)。在 HR+/≤1 年人群(n = 1334)中，来那替尼的 CNS 复发累积发生率为 0.7，而安慰剂为 2.1。在之前未接受过新辅助治疗的 980 名患者中，来那替尼的 CNS 复发累积发生率为 0.7，而安慰剂为 1.5。在之前接受过新辅助治疗的 354 名患者中，这些发生率分别为 0.7 和 3.7。在没有 pCR 的患者中(n = 295)，来那替尼组和安慰剂组的这些发生率分别为 0.8 和 3.6;在获得 pCR 的患者(n = 38)中，这些发生率分别为 0 和 5.0。

　　研究人员总结道：“来那替尼是第一种在早期 HER2 阳性乳腺癌中显示出改善 CNS 结果趋势的 HER2 导向剂。”“在所有组(ITT、HR+/≤1 年和无 pCR)中，与安慰剂相比，来那替尼组观察到的 CNS 事件始终较少。”

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