替诺福韦细胞转运的差异机制及对局部暴露前预防的启示

　　使用基于替诺福韦(TFV)的药物进行局部暴露前预防(PrEP)可以提供女性发起的预防女性艾滋病和生殖器单纯疱疹病毒(HSV)感染的方法。用1%的阴道凝胶TFV给药Pericoital由整体的39%减少HIV采集和54%在高度粘附女性，并减少HSV-2采集了51%，在004 CAPRISA试验。然而，相同的凝胶在阴道和口腔干预中没有提供抗艾滋病毒的保护，以控制流行病(VOICE)和后续联合用于替诺福韦研究(FACTS)001期3期试验，可能反映低依从性。在第一季度访问时血浆中检测到TFV的女性比未检测到药物的女性患病的可能性更小(校正风险比，0.34; 95%可信区间[CI]，0.13至0.87; P = 0.02)对VOICE数据的分析，但对此的解释很复杂，因为艾滋病毒感染风险最高的女性不太可能坚持。这些发现强调了对减轻与依从性相关的困难的药物和递送系统的需求。

　　旨在提供TFV和富马酸替诺福韦酯(TDF)阴道环(IVR的)目前正处于早期临床开发。TDF环完全保护猕猴免受猿猴HIV的每周16次阴道内挑战，并且在更易感的甲羟孕酮处理的动物中也具有高度保护性。TFV IVR的非人灵长类动物攻击研究尚未发表。与体外抗病毒研究一致，0.3%TDF凝胶在1小时TFV凝胶中对HSV-2阴道内攻击的小鼠提供了更大的保护作用。此外，0.3%TDF凝胶在转基因人CD4，CCR5和细胞周期蛋白T1抗HIV和HSV-2的小鼠中表现出比1%TFV凝胶显着更大的保护作用。这些发现可能反映了药物药代动力学(PK)的差异。

　　TFV和TDF细胞转运的机制以及对活性代谢物TFV二磷酸(TFV-DP)的酶促转化在人类女性生殖道细胞中没有定义。TDF是一种亲脂性酯，被推测为被动地扩散穿过细胞膜。随后它被羧酸酯酶水解，其介导TDF转化为单酯，单(POC)TFV(mPTFV)和磷酸二酯酶，其将mPTFV转化为TFV。与此相反，TFV据报道可通过有机阴离子转运1(OAT1)和OAT3(溶于)和磷酸化通过激酶对TFV-DP，其与的dATP竞争掺入HIV或单纯疱疹病毒DNA链。因此，TFV和TDF PrEP的功效受其膜转运和细胞内代谢的影响。目前的研究旨在表征人体免疫和阴道上皮细胞中药物进入和代谢的机制，这将促进PK模型的发展，以优化HIV和HSV预防的配方和剂量策略。

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