难治性甲状腺癌的“重要”进展— 靶向治疗卡博替尼可能代表重度预处理患者的新标准

　　在COSMIC-311的意向治疗人群中，卡博替尼未达到中位 PFS，而安慰剂为 1.9 个月(HR 0.22，96% CI 0.13-0.36，P <0.0001)，据 Marcia Brose 医学博士报道，但该研究的第二次联合主要终点，总反应率(ORR)，未能满足预定标准的统计显着性，有15%在卡博替手臂与安慰剂组0%的ORR。

　　卡博替尼——一种 VEGFR2、MET、AXL 和 RET 的多激酶 (MKI) 抑制剂——在预先指定的亚组中显示出与安慰剂相比一致的 PFS 优势，包括先前用乐伐替尼 (Lenvima) 和其他VEGFR靶向疗法治疗的患者。与安慰剂相比，卡博替尼也观察到了有利的总生存期 (OS) 趋势(HR 0.54，95% CI 0.27-1.11)，但 Brose 警告说，由于安慰剂组的交叉，OS 可能不会变得显着。

　　“PFS 的显着改善和 OS 的有利趋势表明卡博替尼可能是这些患者的重要新选择，”Brose 在一份新闻稿中说。“随着抗 VEGFR 治疗的疾病进展，放射性碘难治性 DTC [分化型甲状腺癌] 患者目前没有可用的标准护理，这使得 COSMIC-311 试验的阳性结果成为该社区的重要临床进展需要额外的治疗选择。”ASCO 讨论者、温哥华不列颠哥伦比亚大学/不列颠哥伦比亚省癌症机构的医学博士 Nicole Chau 表示，该研究“值得注意的是，在这个经过大量预处理的患者群体中，达到了 PFS 的共同主要终点……”。

　　“由于第一次中期分析中的这些令人印象深刻的发现，中位随访时间仅为 6.2 个月，独立数据监测委员会建议停止招募，”Chau 说。她指出，60% 的疾病控制率(安慰剂为 27%)在这个经过大量预处理的人群中具有临床意义。考虑到未满足的临床需求，Chau 说，“COSMIC-311 首次中期分析的这些令人兴奋的结果支持卡博替尼作为潜在的二线或三线 VEGFR/MKI 选择。”

　　卡博替尼被 FDA 批准与 nivolumab (Opdivo) 联合作为晚期肾细胞癌 (RCC)的一线治疗药物，并具有预处理 RCC 和肝细胞癌的其他适应症。据开发商 Exelixis 称，今年 2 月，FDA 授予该药物在先前治疗后进展的分化型甲状腺癌的突破性指定地位，并且是 RAI。

　　目前的试验招募了随机患者以 2:1 的比例接受口服卡博替尼(每天 60 毫克)或安慰剂。根据既往乐伐替尼治疗和年龄(≤65 和 >65)对患者进行分层。

　　患有 RAI 难治性分化型甲状腺癌的患者必须接受过乐伐替尼或索拉非尼(多吉美)治疗分化型甲状腺癌，并且在使用不超过两种之前的 VEGFR 抑制剂治疗期间或之后出现进展。根据不知情的独立放射学委员会，随机接受安慰剂的患者可以在疾病进展时交叉使用开放标签卡博替尼。该试验的主要终点是前 100 名随机患者的 ORR 和所有随机患者的 PFS。截至 2020 年 8 月，125 名患者(中位年龄 66 岁，55% 女性，63% 之前接受过乐伐替尼)在研究组，62 名在安慰剂组。

　　作者报告说，在所有预先指定的亚组中都观察到了 PFS 获益，包括既往接受过乐伐替尼治疗的亚组(HR 0.26，95% CI 0.15-044)和未接受治疗的亚组(HR 0.11，95% CI 0.04-0.35)。根据年龄，≤65 岁的 HR 为 0.16(95% CI 0.08-0.33)，>65 岁的 HR 为 0.31(95% CI 0.16-0.60)。与安慰剂相比，研究药物更常出现任何级别的治疗出现的不良事件 (AE)：

　　腹泻：51% vs 3%

　　手足皮肤反应：46% vs 0%

　　高血压：28% vs 5%

　　疲劳：27% vs 8%

　　恶心：24% vs 2%

　　57% 的卡博替尼患者经历了 3/4 级 AE，而安慰剂组为 26%。此外，由于 AE 导致的剂量减少分别发生在 57% 和 5%。两组均未发生与治疗相关的死亡。　Chau 指出，卡博替尼的其他问题需要评估，例如生活质量和经济毒性。

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