组合在奥希替尼后肺癌中显示出前景— amivantamab-拉泽替尼的缓解率为 36%，EGFR/MET 耐药的缓解率为 47%

　　一项早期临床试验的亚组分析显示，超过三分之一的接受奥希替尼 (Tagrisso) 治疗的肺癌对联合靶向EGFR有反应。

　　45 名患者的结果显示，针对EGFR和MET的双特异性抗体 amivantamab (Rybrevant)和第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 拉泽替尼有 1 例完全缓解和 12 例部分缓解。另有 16 名患者病情稳定，临床受益率为 64%。大多数反应持续了 6 个月或更长时间。在具有基于EGFR/MET的耐药性的患者中，总体反应率增加到 47% 。

　　美国临床肿瘤学会(ASCO)首尔延世癌症中心医学博士 Byoung Chul Cho 报道说，生物标志物分析与下一代测序 (NGS) 产生了混合结果，但免疫组织化学 (IHC) 确定了更高比例的反应患者虚拟会议。“ CHRYSALIS-2 a是一项 I/Ib 期研究，将寻求在一个新的队列中前瞻性地验证这些生物标志物，该队列需要在奥希替尼后、EGFR突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)进入时进行肿瘤活检，”Cho 说.

　　ASCO 邀请了巴黎居里研究所的医学博士、医学博士 Nicolas Girard 说，这项研究的一个关键结论是客观反应是由抵抗机制驱动的。

　　“基于EGFR/MET的耐药组的总体反应率 (ORR) 为 47% ，但更深入地查看数据，我们在纯粹MET驱动的耐药机制中的反应率为 75%，而在纯粹的EGFR耐药中只有 27%机制，”吉拉德说。“没有基于EGFR-MET耐药性的患者组是异质的。我们对EGFR/MET 非依赖性耐药患者没有反应。”初步证据表明反应持续时间可能会延长，吉拉德继续说道。鉴于正在进行的响应数量，PFS 数据仍然不成熟。还应分析和报告由耐药机制引起的反应持续时间。

　　Cho 说，Amivantamab 以前在与多种EGFR突变相关的 NSCLC 中显示出临床活性。拉泽替尼在与激活EGFR突变、T790M耐药突变和中枢神经系统 (CNS) 疾病相关的 NSCLC 中显示出疗效。迄今为止，EGFR相关毒性的报告率很低，并且该药物具有良好的心血管特性。

　　“拉泽替尼 的安全性支持评估与其他抗EGFR分子的联合治疗，”他说。

　　Cho 报告了对 amivantamab-lazertinib 组合在 奥希替尼 复发的 NSCLC、EGFR突变(外显子 19 缺失或L858R)和无干预化疗的患者中进行的前瞻性评估的最新结果。通过循环肿瘤 DNA 或肿瘤组织的 NGS 分析确定EGFR/MET中的耐药突变或扩增。探索了针对EGFR和MET表达的IHC 染色的生物标志物潜力。

　　患者的治疗史包括两个先前治疗线的中位数。四分之三的患者之前曾接触过第一代或第二代 TKI，并且都接受过奥希替尼治疗。三分之二的患者有外显子 19 缺失作为主要突变。联合治疗导致 45 名患者的 ORR 为 36%。中位缓解持续时间 (DOR) 为 9.6 个月，中位 PFS 为 4.9 个月。Cho 报告说，69% 的反应持续了 6 个月或更长时间。

　　NGS 鉴定了 17 名具有EGFR或MET耐药性的患者。在该亚组中，发生了八次 (47%) 客观反应。中位 DOR 为 10.4 个月，CBR 为 82%，中位 PFS 为 6.7 个月。相比之下，28 名 (29%) 患者中有 8 名(29%)没有基于EGFR/MET的耐药性发生了反应。中位 DOR 为 8.3 个月，CBR 为 54%，中位 PFS 为 4.1 个月。

　　20 名患者可获得用于 IHC 分析的肿瘤组织，其中 10 名患者有客观反应。结果显示，10 名有反应的患者中有 9 名检测出EGFR/MET表达阳性。IHC 阳性组的中位 DOR 为 9.7 个月，CBR 为 100%，中位 PFS 为 12.5 个月。联合治疗未导致意外不良事件 (AE)，其中大部分为 1/2 级。最常见的 AE 是输液相关反应 (78%)、皮疹 (78%) 和甲沟炎 (49%)。16% 的患者发生≥3 级治疗相关 AE。Cho 说 4% 的患者因 AE 停药，18% 的患者需要减少剂量。

　　在演讲后的讨论中，虚拟观众中的多位与会者质疑是否需要 EGFR 抑制剂，并询问 Cho 单药 amivantamab 是否也同样有效。

　　“在 CHRYSALIS 的 I 期研究中，我们回顾性分析了 amivantamab 单药治疗与联合治疗，我们观察到在数值上有更高的缓解率和无进展生存 [PFS]，与 amivantamab 单药治疗相比，毒性没有增加，”Cho 说。“其次，考虑到药物的双特异性，我们认为 amivantamab 不能穿透 CNS，因此 lazertinib 可能会提供 CNS 保护作用。”

　　“第三，amivantamab 具有免疫细胞导向活性。在多项临床前研究中，与 amivantamab 单一疗法相比，该组合将在肿瘤微环境中诱导几种趋化因子招募免疫细胞。这可能会增强 amivantamab 的抗肿瘤活性，”Cho 指出。

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