添加图卡替尼（Tucatinib）可提高脑癌患者的生存率— TKI 加曲妥珠单抗-卡培他滨将死亡风险降低近一半

　　研究人员报告说，在基线时 HER2 阳性转移性乳腺癌和脑转移患者中，将图卡替尼(Tukysa) 添加到曲妥珠单抗-卡培他滨(赫赛汀-希罗达)方案中，与安慰剂加曲妥珠单抗-卡培他滨相比，显着改善了中枢神经系统 (CNS) 结果。

　　在 HER2CLIMB 研究中，根据 Dana-Farber 医学博士 Nancy Lin 的说法，图卡替尼组的颅内进展或死亡风险降低了 68%(风险比 0.32，95% CI 0.22-0.48，P <0.0001)波士顿癌症研究所和哈佛医学院。

　　她在美国临床肿瘤学会(ASCO) 虚拟会议上报告说，图卡替尼组的中位 CNS 无进展生存期 (PFS) 为 9.9 个月，而安慰剂对照组为 4.2 个月。研究结果同时发表在《临床肿瘤学杂志》上。此外，中位总生存期 (OS) 为 18.1 个月和 12.0 个月。Lin 及其同事表示，图卡替尼组的死亡风险降低了 42%(OS HR 0.58，95% CI 0.40-0.85，P = 0.005)。

　　他们表示，图卡替尼组的颅内总体缓解率 (47.3%, 95% CI 33.7%-61.2%) 高于对照组 (20.0%, 95% CI 5.7%-43.7%)。最后，图卡替尼组的估计 1 年 OS 率为 70.1%(95% CI 62.1%-76.7%)，对照组为 46.7%(95% CI 33.9%-58.4%)。

　　ASCO 讨论者、巴塞罗那大学的医学博士、博士 Aleix Prat 指出，过去十年中，晚期乳腺癌患者的生存率有了重大改善。“但我们还有工作要做，”他说，特别是在治疗脑转移方面。

　　“今天，我们已经看到了图卡替尼在脑转移患者中的结果，”普拉特在预先录制的评论中说。“这些是在 HER2CLIMB 中招募的患者，这是一项随机双盲关键试验，对象为 HER2 阳性晚期疾病患者，这些患者之前接受过曲妥珠单抗/帕妥珠单抗 [Perjeta] 和 T-DM1 [Kadcyla] 并且在基线时进行了脑部 MRI . 大约 48% 的患者在基线时有脑转移，其中 60% 有活动性脑转移，这意味着未经治疗的脑转移或进展性脑转移。

　　Prat 强调了这样一个事实，即研究人员只关注 CNS PFS，进展风险降低了 68%，“无进展生存期绝对增加了 5.4 个月。因此，总体而言，图卡替尼在患有中枢神经系统疾病，”他说。　Prat 建议，未来的研究可以确定图卡替尼(一种对 HER2 具有高度选择性的小分子酪氨酸激酶抑制剂)是否可以预先用作预防剂。

　　“多达 50% 的人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性转移性乳腺癌患者会在其疾病过程中发生脑转移。脑转移的初始治疗通常包括局部定向治疗和手术切除、立体定向放射外科和/或全脑放疗。不幸的是，这些疗法在 6 到 12 个月内的颅内进展率很高，”林指出。

　　“由于缺乏随机、前瞻性数据证明在脑进展时转换全身药物有益，ASCO 临床实践指南目前建议脑进展时全身性疾病稳定的患者在局部治疗后继续接受相同的全身治疗。治疗，直到进一步进展，”她补充道。

　　对于 HER2CLIMB，患者以 2:1 的比例随机分配至图卡替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨。所有患者都接受了基线脑部 MRI 检查，脑转移患者被分为活动性或稳定期。头 24 周每 6 周需要一次脑部 MRI，此后每 9 周需要一次。符合条件的患者不需要立即对 CNS 病变进行局部治疗。患者的中位年龄为 50 岁，所有 ECOG 体能状态均为 0-1，40% 的患者最初表现为新发转移性乳腺癌。林说，97% 的患者合并有颅外疾病;70% 的患者曾接受过放射治疗;14%-16% 之前曾接受过 CNS 定向手术治疗。

　　患者每天两次口服图卡替尼300 mg，加曲妥珠单抗-卡培他滨(n=410)或安慰剂加曲妥珠单抗-卡培他滨(n=202)。如果需要，在第 1 个周期的第 1 天以 8 mg/kg 的负荷剂量给予曲妥珠单抗，然后在此后 21 天周期的第 1 天以 6 mg/kg 的维持剂量给药。卡培他滨在每 21 天周期的第 1 天至第 14 天每天口服两次，剂量为 1,000 mg/m 2。治疗患者直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　“据我们所知，这是第一个在随机对照试验中证明对 HER2 阳性乳腺癌患者的脑转移具有改善的抗肿瘤活性的方案，”林说。“一个独特的子集是 66 名未经治疗的 [脑转移] 患者选择进入 HER2CLIMB 代替放射治疗的组。尽管总数很小，但图卡替尼组的中位 CNS-PFS 为 8.1 个月，表明这种策略是有价值的进一步探索，因为它可能会延迟放射治疗的需要，”林和同事指出。

　　III 期试验的结果支持FDA 于 2020 年 4 月批准图卡替尼-trastuzumab-capecitabine 用于晚期不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌，包括脑转移患者，这些患者之前曾接受过一种或多种基于抗 HER2 的治疗方案转移设置。

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