使用 PARP 抑制剂改善 mCRPC 中的 PFS— 但在 II 期试验中毒性更大，总体生存率没有明显提高

　　根据此处报道的一项研究，在阿比特龙 (Zytiga) 中添加 PARP 抑制剂后，患有转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 的男性的放射学无进展生存期 (rPFS) 提高了 50%。

　　将奥拉帕尼 (Lynparza) 添加到阿比特龙后，中位 rPFS 为 13.8 个月，而单独使用阿比特龙为 8.2 个月。无论 PARP 抑制剂靶向的肿瘤同源重组修复 (HRR) 状态如何，这种益处都会持续存在。

　　该PFS的好处并没有导致显著提高总生存期，并在实质上增加毒性奥拉帕尼治疗，虽然生活质量并没有受到影响，洛尔·克拉克，CHM，科视和索尔福德皇家医院在英国曼彻斯特的报道在美国临床肿瘤学会会议。

　　“这是第一个显示接受 PARP 抑制剂联合阿比特龙治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的临床获益的试验，无论同源重组修复突变状态如何，”克拉克说。“我们的研究表明奥拉帕尼和阿比特龙之间存在协同作用。”

　　他补充说，已经开始在男性患有 mCRPC 的情况下进行 III 期试验。结果增加了关于 PARP 抑制剂在前列腺癌治疗中作用的不一致数据的积累。

　　克拉克的报告扩展了先前研究的结果，该研究结果表明，在 DNA 修复基因缺陷的化疗耐药 mCRPC 男性中，奥拉帕尼单药治疗的反应率很高。相比之下，今年早些时候发表的一项研究表明，将 PARP 抑制剂维利帕尼添加到阿比特龙后，PSA 反应没有改善，尽管 DNA 修复缺陷在多变量分析中与 PFS 保持显着关联。

　　多伦多玛格丽特公主医院的 MBBS 博士 Anthony Joshua 说，其他研究也得出了类似的相互矛盾的数据，这为谨慎解释 mCRPC 中 PARP 抑制的最新研究提供了充分的理由。“这些是来自中等规模随机 II 期试验的具有启发性的发现，但安全性是一个问题，尤其是在没有总体生存信号的情况下，”克拉克演讲的受邀讨论者约书亚说。“验证和探索仍然需要转化研究。如果这是真的和安全，治疗早期疾病的潜力是巨大的，但鉴于之前的试验结果，我敦促谨慎行事。”

　　正如克拉克所描述的，将 PARP 抑制剂与阿比特龙组合的基本原理包括几个观察结果。PARP 抑制阻断了具有 HRR 缺陷的细胞中的 DNA 修复途径。PARP 酶参与雄激素受体依赖性转录。阿比特龙已被证明会导致 HRR 缺乏症。总而言之，数据表明该组合具有协同作用的潜力。符合条件的患者既往接受过 mCRPC 的多西他赛治疗，但之前接受的化疗不超过两次，且未接受过第二代抗激素治疗。一个国际研究小组将 142 名患者随机分配接受阿比特龙和安慰剂或奥拉帕利。治疗一直持续到疾病进展，主要终点是 rPFS。

　　奥拉帕尼组的患者年龄较大(70 对 67)，PSA 中位水平较高(86 对 47 μg/L)，病程较长(62 对 48 个月)。其他基线特征相似。

　　5.6 个月的 rPFS 差异表明，奥拉帕利组的疾病进展或死亡风险降低了 35%(95% CI 0.44 至 0.97，P = 0.034)。奥拉帕利组的中位总生存期为 23.3 个月，安慰剂组为 20.9 个月，这一差异没有达到统计学意义。试验的次要终点至第二次进展的时间也有利于奥拉帕利组(23.3 个月对 18.5 个月，HR 0.79，95% CI 0.51 至 1.21)。

　　HRR 突变检测在 142 名患者中有 136 名成功(包括肿瘤、种系和血浆评估)，在 21 名(15%)患者中发现了突变，奥拉帕利组 11 名，安慰剂组 10 名。HRR 突变患者的中位 rPFS 为奥拉帕利组 17.8 个月，安慰剂组为 6.5 个月(HR 0.65，95% CI 0.26 至 2.12)。

　　在 35 名 HRR 野生型患者的亚组中，中位 rPFS 为 15.0 个月和 9.7 个月，有利于奥拉帕尼组(HR 0.52，95% CI 0.34 至 1.15)。具有部分 HRR 状态特征的 86 名患者的亚组中，奥拉帕利组的中位 rPFS 为 13.1 个月，安慰剂组为 6.4 个月(HR 0.67，95% CI 0.43 至 1.13)。

　　响应数据显示随机分配至阿比特龙和安慰剂的患者在数值上具有优势(32% 对 27%)，而奥拉帕利组中病情稳定的患者数量是安慰剂组的两倍多(49% 对 21%)。

　　奥拉帕利组中发生≥3 级不良事件(54% 对 28%)和严重不良事件(34% 对 18%)的患者大约是其两倍。奥拉帕尼组的致命不良事件也更多(6% 对 1%)，以及导致剂量中断(34% 对 13%)或减少(18% 对 0)和停药(30% 对 10%)的不良事件)。

　　奥拉帕利组最常见的不良事件(所有级别)是恶心(27 名患者)、贫血(22 名)、背痛和便秘(各 18 名)、虚弱(16 名)、疲劳和呕吐(各 15 名)、外周水肿( 13)、食欲下降(12)、腹泻和咳嗽(各11)。频发的≥3级不良事件为贫血(15)、乏力(3)、呕吐和咳嗽(各2)。

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